探糖尿病新药—GLP-1RA为代表的降糖药物开启治疗新篇章

2020 ADA Banting科学成就奖获得者Ferrannini博士的糖尿病探索之旅起始于β细胞，聚焦胰岛细胞功能障碍和胰岛素抵抗。

β细胞功能障碍是糖尿病发生的决定性因素。β细胞的功能非常复杂，犹如搁浅的神经元。T2DM患者的β细胞葡萄糖敏感性显著降低，并且β细胞葡萄糖敏感性与血糖值呈显著负相关。研究显示，肠促胰素效应减弱是影响β细胞功能减退的主要因素，T2DM患者的肠促胰素效应明显弱于健康人群。

胰岛素抵抗亦与T2DM发生发展密切相关。Ferrannini博士团队展示了胰岛素敏感性的降低是一个连续过程：从空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）到T2DM，胰岛素敏感性连续降低，且均显著低于糖耐量正常（NGT）的人群。并且，餐后两小时血糖水平与胰岛素敏感性呈连续线性负相关关系，2小时血糖浓度每增加1mmol/L，胰岛素敏感性大约降低11个单位。外周胰岛素抵抗是糖尿病前期的主要代谢特征，不受性别、年龄和肥胖等因素的影响，且是T2DM患者发生CVD事件的独立预测因素。

探新药——GLP-1RA为代表的新型降糖药物开启T2DM治疗的新篇章

糖尿病治疗药物的研发从未停歇，历经一个多世纪，从传统的降糖药物治疗时代走进了目前的新型降糖药物治疗时代。其中，以GLP-1RA为代表的新型降糖药物开启了T2DM治疗的新篇章。

一项随机双盲安慰剂对照交叉研究中，10例T2DM患者接受利拉鲁肽7.5μg/kg单次注射或安慰剂治疗9小时后检测β细胞敏感性，研究发现利拉鲁肽可提高β细胞对葡萄糖的敏感性约70%，接近健康对照组水平。LEAD研究荟萃分析纳入6项大型临床研究，其结果表明GLP-1RA治疗组β细胞功能指数显著升高，胰岛素原/胰岛素显著降低，进一步证实了GLP-1RA可改善胰岛β细胞功能。

同时，LEAD-3 研究充分证实了GLP-1RA可明显改善T2DM患者的胰岛素抵抗。在对746例饮食运动或单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者分别给予利拉鲁肽1.2mg、1.8mg或格列美脲8mg治疗2年的研究中，结果显示利拉鲁肽治疗可显著地降低T2DM患者的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR。

循证据、依指南——GLP-RA在国内外指南中占据重要的治疗地位

2020 ADA指南推荐，一线治疗基础上（二甲双胍+生活方式干预），不论HbA1c水平如何，如果合并高风险因素或确诊的ASCVD、CKD、HF，就应考虑使用具有CVD获益或者降低HF风险、延缓CKD进展的药物。具体来看，若以ASCVD为主，首选具有CVD获益的GLP-1RA；若以HF/CKD为主的，首选SGLT-2i，当出现不耐受或肾功能不适用，那么依然选择具有CVD获益的GLP-1RA；对于不合并高风险因素或确诊的ASCVD、CKD、HF，且二甲双胍治疗HbA1c不达标的患者，若迫切希望降低低血糖风险或减少体重，可选择 GLP-1RA类药物。2020中国T2DM合并心肾疾病专家共识同样强调了GLP-RA的二线治疗地位。

结语

追根溯源，T2DM的疾病管理趋势仍然围绕疾病发生发展之根本，即胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗。肠促胰素效应减弱是影响β细胞功能减退的主要因素。而新型降糖药物GLP-1RA从机制上可改善早期T2DM患者的β细胞功能，提高β细胞对葡萄糖的敏感性，以促进胰岛素分泌，并明显减轻胰岛素抵抗。从RCT研究到荟萃分析，再到真实世界研究，GLP-1RA均显示了在降糖、减重、降低心血管事件风险、降低肾脏事件风险、降低糖尿病足溃疡截肢风险等方面的获益，有助于长期改善T2DM患者生活质量、降低T2DM患者死亡风险，将在T2DM治疗中发挥重要的作用。