以“癌肺同治”理念升级ALK阳性NSCLC全程化管理

在驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊疗进程中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排因其特异性靶向药物展现出的长周期生存控制，被肿瘤治疗领赋予“钻石突变”之名。然而，随着患者生存期的持续延长，临床管理的核心命题正在悄然转变：基础肺部共病的长程管理、靶向耐药的分子演化规律以及治疗决策的全局统筹，促使诊疗视野由单一的"延缓疾病进展"向更为全面的"长程稳态维持"深度演进。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，全球多中心III期CROWN研究重磅披露了最新7年长期随访结果：洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，疾病进展或死亡风险降低81%（HR=0.19），7年PFS率高达55%，再度刷新了晚期实体瘤一线单药靶向治疗的PFS纪录1。值此重磅数据发布之际，【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院田攀文教授接受采访，立足于呼吸与危重症专科及精准医疗研究积累，对CROWN研究7年随访曲线动力学特征、靶内突变阻断机制以及“癌肺同治”长程管理理念，作出多维度的解读与思考。

专家简介：田攀文 教授四川大学华西医院

博士、主任医师、博士生导师

四川大学华西医院 肺癌中心 副主任四川省学术和技术带头人四川省国际医学交流促进会 肺癌MDT专委会 主任委员中国抗癌协会（CACA）肿瘤呼吸病学专委会、个案管理专委会 常委参与获“国家科技进步奖二等奖”

CROWN 研究7年随访公布：PFS曲线持续呈现平台期特征

田攀文教授：在晚期实体瘤治疗领域，大多数靶向治疗的PFS曲线通常会随着随访时间延长而持续下降，这反映出部分患者会随着时间推移逐渐发生获得性耐药和疾病进展。因此，当一项治疗能够在长期随访中维持稳定且持久的疾病控制时，其临床意义尤为值得关注。

CROWN研究最新公布的7年随访数据显示，在意向性治疗（ITT）人群中，洛拉替尼组的中位PFS在经历83个月的超长观察期后依然尚未达到（95%CI: 68.5-NR），疾病进展或死亡风险显著降低81%（HR=0.19，95%CI: 0.13-0.26）。7年PFS率稳定在55%的高位。从长期随访结果来看，相当比例患者在接受治疗后获得了持续且稳定的疾病控制，呈现出"高位平台期"特征，这在既往ALK-TKI乃至绝大多数晚期NSCLC靶向治疗的临床试验中均属罕见。条件概率分析进一步揭示，洛拉替尼治疗24个月后仍未发生疾病进展的患者，其在第7年时维持无进展生存的概率高达79%。这一结果提示，对于早期获得持续疾病控制的患者而言，其后续长期获益具有较好的延续性，部分患者有望进入长期稳定的疾病管理阶段。

CROWN研究7年ITT人群PFS Kaplan-Meier曲线

上述曲线特征与既往基于CROWN研究5年数据所构建的混合治愈模型预测结论在方向上保持一致：该模型预测洛拉替尼一线mPFS中位数可达8-10年，30年PFS率在12.8%-15.5%之间，其中中国人群预测值更为乐观（30年PFS率可达15.0%）2。虽然模型预测本身存在统计学假设和外推限制，但随着7年随访数据的公布，长期疾病控制获益正在获得越来越多真实临床数据的支持。从临床角度来看，这些结果进一步提示，对于ALK阳性NSCLC患者而言，早期实现深度且持久的疾病控制，或对远期预后产生深远影响。

分子靶点广谱覆盖：从源头预防ALK靶内耐药突变发生

田攀文教授：CROWN研究7年高位平台期的形成，在分子机制层面与洛拉替尼对ALK激酶域耐药突变的广谱抑制能力密切相关。ALK靶向治疗的耐药演化规律表明，ALK激酶域继发性突变是一、二代ALK-TKI治疗失败的重要分子机制之一，其中G1202R是二代ALK-TKI耐药后最常检出的突变位点；而随着治疗线数的增加，ALK通路内复合突变的累积发生率可由一线治疗结束时的约10%上升至二线治疗后的约30%，复合突变的积累往往伴随后续药物有效性的进一步下降3。

洛拉替尼的大环酰胺结构赋予其更高的三维空间互补性，使其能够对包括G1202R在内的绝大多数已知ALK靶内单点耐药突变及部分复合突变，保持有效的体外抑制活性（整体IC₅₀＜0.07 nM）4。这一广谱覆盖能力，在理论层面构成了其延缓靶内耐药克隆扩增的药理学基础。

在临床层面，CROWN研究此前公布的ctDNA探索性分析提供了重要的支持性证据：洛拉替尼一线治疗组中可评估的进展患者在治疗结束时的血浆ctDNA中，均未检测到新发ALK单靶点突变或复合突变，其主要耐药机制为旁路信号通路激活（如MAPK、PI3K/mTOR、RTK通路）5。7年随访的耐药分子谱分析结论与此保持一致。这一发现提示，一线使用洛拉替尼有助于减少ALK通路内靶点突变的积累。

洛拉替尼治疗结束时ctDNA潜在耐药机制图谱——未检出新发ALK耐药突变

癌肺同治新视界：深度缓解与长期疾病控制为呼吸科共病患者带来新的管理机遇

田攀文教授：在呼吸与危重症医学科的临床实践中，晚期肺癌患者常合并慢性气道疾病、肺功能受损或弥漫性实质性肺疾病（如特发性肺纤维化，IPF）。我们团队于此前发表于Respiratory Research的综述系统阐述了IPF与肺癌在慢性炎症、细胞衰老、基因组不稳定及异常组织修复等方面共享的生物学基础，也提示这类患者往往面临肿瘤进展与呼吸功能恶化双重挑战6。因此，对于合并呼吸系统共病的肺癌患者而言，治疗目标不仅在于控制肿瘤，更在于尽可能维持肺功能储备、减轻症状负担并保障长期生活质量。

CROWN研究7年随访数据显示，洛拉替尼能够为ALK阳性NSCLC患者带来持续而深度的肿瘤缓解，全人群客观缓解率（ORR）达到81%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。既往公布的CROWN研究事后分析进一步揭示，80%的患者靶病灶缓解深度（DepOR）超过50%，34%的患者达到75%-100%的深度退缩7。

从呼吸专科角度来看，对于因中央型肿瘤或纵隔淋巴结受累导致气道受压、肺不张或通气受限的患者，深度肿瘤缓解有望减轻局部占位效应，促进受累肺组织复张，从而改善咳嗽、呼吸困难等肺癌相关症状，并为后续综合治疗创造更有利条件。与此同时，长期且稳定的疾病控制也有助于减少因肿瘤快速进展导致的呼吸系统事件风险，为合并肺功能受损或间质性肺疾病患者争取更平稳的疾病管理窗口。

值得关注的是，此前公布的CROWN研究患者报告结局（PRO）分析也对此提供了循证医学证据：经洛拉替尼治疗第2个周期时，患者的咳嗽症状即出现了具有临床意义的改善，并在后续治疗过程中持续维持；呼吸困难及肺癌相关复合症状评分均较基线呈改善趋势，同时情绪状态及日常功能保持稳定8。这一早期症状缓解的临床价值，对于体能状态评分偏高（PS 2分）、基础肺功能储备有限或需同时承担肿瘤治疗与呼吸系统慢病管理需求的的患者而言尤为关键。症状的迅速减轻，不仅直接改善了生活质量，更是建立患者治疗信心、保障长期依从性的重要基础。

CROWN研究中洛拉替尼vs克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者报告结局（PRO）：咳嗽症状随治疗周期相较于基线的平均评分变化曲线图

长期治疗安全性保持稳定：为持续获益提供保障

田攀文教授：对于需要长期接受ALK-TKI治疗的患者而言，疗效固然重要，但治疗能否长期维持同样离不开良好的安全性管理。洛拉替尼7年随访数据显示，洛拉替尼整体安全性特征保持稳定。因治疗相关不良事件（TRAE）导致的永久停药率仅5%，且相关事件主要发生于治疗早期阶段，在后续长期随访过程中未观察到新的导致永久停药的安全性信号。这一结果提示，在规范监测和积极管理的前提下，多数患者能够实现长期持续治疗并从中获益。临床实践中，应重点关注治疗早期常见不良反应的识别与管理，通过剂量调整、对症处理以及患者教育等措施提高治疗依从性和耐受性。

2025年ASCO年会公布的专项剂量调整分析显示，剂量调整患者与未调整患者的PFS及至颅内进展时间相当，表明在出现不可耐受不良反应时及时、合理的剂量调整，不会以牺牲疗效为代价，为临床规范管理提供了依据。脂代谢异常的管理在长期治疗中需要系统规划。建议在治疗启动前完成基线血脂、心血管风险评估，结合患者心血管基础风险合理设定降脂治疗目标，选择适宜的他汀类或其他降脂药物，并在治疗的第2周、第1个月、第2个月及此后每3个月定期检测血脂水平，根据实际情况动态调整管理策略。CNS相关不良反应在中国患者中的发生率（真实世界研究报告约6.4%）低于全球临床试验数据，多为1-2级，经剂量调整后通常可有效缓解。对于拟启动洛拉替尼治疗的患者，建议在治疗前充分告知上述主要不良反应的特征与管理方案，并鼓励患者主动报告任何症状变化，以支持早期识别和干预。

结语

田攀文教授：CROWN研究7年随访数据，以经实测数据验证的“高位平台期”生存曲线特征，为ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗的长期预后认知提供了坚实的循证依据。对于ALK阳性晚期NSCLC患者，当循证医学证据支持在一线治疗中基于好药建立持久的疾病控制时，这一临床决策逻辑应当成为我们制定治疗方案的核心考量之一。对于需要长期用药的ALK阳性NSCLC患者而言，疗效与安全性的平衡管理始终是全程管理的重要组成部分。CROWN研究长期随访所呈现出的稳定安全性特征，也为患者获得持续的长期生存获益提供了重要保障。博十年，向愈行，这既是对CROWN研究数据的期许，也是临床医学不断以证据推进边界的真实写照。

参考文献

1.Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. Annals of Oncology 2026. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.05.692.2. Williams TL, Le H, Doan J, et al. MSR60 Modeling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First Line Setting of ALK+ aNSCLS As a Case Study. Value in Health 2024;27(12):S449. DOI: 10.1016/j.jval.2024.10.2294.3. Gainor JF, Shaw AT. Emerging paradigms in the development of resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. J Clin Oncol 2013;31(31):3987-96. (In eng). DOI: 10.1200/jco.2012.45.2029.4. Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem 2014;57(11):4720-44. (In eng). DOI: 10.1021/jm500261q.5. Felip E, Martini JF, Mazieres J, et al. 1008P Resistance mechanisms to lorlatinib or crizotinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology 2022;33:S1014. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.07.1134.6. Zhang Y, Qi C, Wei Q, Li Y, Tian P. Pathogenesis and current status of the treatment of lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2025;26(1):230. (In eng). DOI: 10.1186/s12931-025-03294-7.7. Campelo RG, Schulz C, Min YJ, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. Journal of Clinical Oncology 2025;43(16_suppl):8589-8589. DOI: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8589.8. Mazieres J, Iadeluca L, Shaw AT, et al. Patient-reported outcomes from the randomized phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib versus crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2022;174:146-156. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.11.004.