癌症干细胞的起源：当前的争议和新的见解

作者：罗金兵 北京市朝阳区团结湖社区卫生服务中心

大多数肿瘤来源于单个细胞，该细胞转化为癌症起始细胞（癌症干细胞），在体内具有增殖和形成肿瘤的能力。然而，癌症干细胞的起源仍然难以捉摸。有趣的是，在发育和组织修复过程中，不同来源的细胞之间的遗传物质和细胞质物质的融合是一个重要的生理过程。这种细胞融合和水平基因转移事件也与癌症的几个基本特征有关，并可能在癌症干细胞的发展中起到重要作用。
几十年来，肿瘤的起始和发展一直被认为是一个多步骤的过程，它反映在驱动正常人类细胞转化为高度恶性的衍生物。目前的证据表明，大多数癌症是由频繁的基因突变驱动的经历了恶性转化的单个细胞引起的。这些事件被认为是随着变异细胞的克隆选择，表现出越来越多的攻击性行为。这些细胞的特点是，它们能够无视正常的生长调节机制进行增殖，以及它们入侵和破坏正常组织的能力，这表明，导致肿瘤起始的细胞和分子事件是由癌症干细胞样细胞协调的。本文重点讨论了当前的科学争议与癌症干细胞的建立有关——特别是，细胞融合和水平基因转移现象可能有助于癌症的进化以及这些事件所发生的生物学表现。
非整倍体除了发生在各种类型的癌症中发生的特定基因突变外，癌症也可能由于染色体获得、丢失和/或重排而发生。早在1890年，REF就提出了癌症是现在被定义为非整倍体的结果。近年来，非整倍体已经取代了肿瘤抑制基因和原癌基因的特定突变。事实上，人们仍然普遍认为，非整倍体是一种晚期效应，而不是作为癌症发展的原因这可能并不总是正确的，因为致癌物——如石棉和砷——最初不会引起基因突变，但它们会产生非整倍体病变。此外，暴露于化学致癌物的正常细胞在表现出癌变迹象之前就可能变成非整倍体。因此，整个染色体的获得和损失可能会破坏调节正常生长控制的制衡。另一方面，许多正常细胞，无论是在体内还是体外，在引入正确的致癌基因组合后都会癌变。然而，这些细胞中只有一小部分会导致癌症，这意味着其他尚未确定的因素可能也参与了肿瘤的发生。因此，我们可以得出这样的结论：突变和染色体紊乱在肿瘤发展的初始阶段都很重要，而且这两种机制可能都参与了癌症干细胞的建立。
尽管许多肿瘤中含有显示干细胞样特征的细胞，但获得导致肿瘤起始的第一个基因“打击”的正常细胞的身份仍然难以捉摸。术语“癌症干细胞”是一个操作术语，定义为具有自我更新能力的癌细胞；分裂产生另一个恶性干细胞和产生表型多样性肿瘤细胞群的细胞。不同组织中的干细胞因其自我更新和分化为特定细胞类型的内在能力不同。
大多数癌症包括一种异质性的细胞群，它们的增殖潜能和在移植时重建肿瘤的能力上都存在差异。癌症干细胞的证据首次在血液系统恶性肿瘤中被记录下来，其中只有一小部分癌细胞能够形成新的肿瘤。使用将人类急性髓系白血病（AML）细胞移植到免疫缺陷小鼠体内的体内模型，发现一个白血病起始细胞显示出显著的不成熟特征，表达CD34+/CD38-表型。相比之下，尽管CD34+/CD38+白血病细胞显示出白血病母细胞表型，但在大多数情况下，它们不能在免疫缺陷小鼠中引发白血病。 严格调控的自我更新途径——例如，b-淋巴瘤小鼠莫洛尼白血病病毒（Mo-MLV）插入区1（BMI1）基因的表达或通过Wnt-β-连环蛋白的信号传递，
干细胞和/或祖细胞的突变可能导致癌症干细胞。癌症干细胞可能出现在特定的干细胞或早期干细胞祖细胞发生突变后。也有可能，癌症干细胞可以从分化的细胞中获得。在宿主微环境中可能有许多因素触发肿瘤形成的初始步骤。
声音刺猬、Notch和PTEN通路-表明癌症干细胞和正常干细胞之间存在密切联系。癌症干细胞已经通过其细胞表面标记物的表达而被鉴定和富集。在移植过程中，这些细胞产生的肿瘤包括新的癌症干细胞和非致瘤细胞的异质性群体，这让人想起了肿瘤产生的组织中的发育层次。迄今为止，癌症干细胞样细胞已经在乳腺和中枢神经系统肿瘤中被发现目前尚不清楚癌症干细胞是否来自于真正的组织来源的干细胞、骨髓干细胞，还是经历了去分化或转分化过程的成熟细胞。目前还不完全清楚癌症干细胞是否代表一个或多个表型。