酒精性肝病发病机制与治疗

酒精性脂肪肝有４个主要的致病因素。（１）酒精氧化引起还原型辅酶（ＮＡＤＨ）Ⅰ产生增加，促进脂肪酸和甘油三酯合成，并抑制脂肪酸的线粒体β氧化。（２）脂肪组织中的游离脂肪酸及肠黏膜的乳糜微粒进入肝脏的量增加。（３）酒精介导的对于单磷酸腺苷活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）活性的抑制，通过抑制过氧化物酶体增殖活化受体（ＰＰＡＲα）及刺 激固醇调节元件结合蛋白１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）引起脂质生成增加、分解减少。（４）乙醛对线粒体和微管的损伤分别引起ＮＡＤＨ氧化减少及极低密度脂蛋白蓄积。多种因素可能促使ＡＳＨ发生。（１）乙醛诱导的毒性作用。（２）活性氧（ＲＯＳ）产生，导致脂质过氧化与ＤＮＡ加合物形成。（３）促炎细胞因子。（４）受损的泛素-蛋白酶体通路导致肝细胞损伤和聚合角 蛋白的肝脏包涵体。纤维化进展ＡＬＤ纤维化的细胞和分子机制尚不完全清楚。乙醇的代谢物如乙醛可直接活化肝星状细胞（ＨＳＣ）。ＨＳＣ也可被损伤的肝细胞、活化的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞及浸润的中性粒细胞激活。ＨＳＣ以外的其他细胞也能合成胶原，包括门静脉的成纤维细胞和骨髓来源的细胞。肝细胞的上皮间质转化在肝纤维化中的作用尚在研究中。评估标准多种方法可用于评价ＡＬＤ的严重程度及近期存活率，主要包括Ｃｈｉlｄ-Ｐｕｇｈ分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数（Ｍａｄｄｒｅｙ 判别函数）以及终末期肝病模型（ＭＥＬＤ）积 分等，其中Ｍａｄｄｒｅｙ判别函数有较高价值。治疗原则是戒酒和营养支持，减轻ＡＬＤ的严重程度；改善已存在的继发性营养不良；对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。 戒酒是治疗ＡＬＤ的最重要和首要的措施，戒酒过程中应注意防治戒断综合征。在戒酒的基础上，为患者提供高蛋白、低脂饮食，并补充多种维生素，加强营养支持。

药物治疗 （１）对于轻症ＡＬＤ及酒精性脂肪肝，可给予水飞蓟素类、 多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽、双环醇等保肝、抗炎药物， 改善肝脏生物化学指标。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物， 以免加重肝脏负担及因药物相互作用而引起不良反应。 （２）甘草酸制剂：通过抑制磷脂酶Ａ２的活性阻断肝脏炎症的级联瀑布反应，发挥抗肝脏炎症的作用；其结构与类固醇似，可发挥类固醇激素的作用效果。应用时应注意检测血压和血钾。 （３）美他多辛：可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精 中毒症状和行为异常。 （４）糖皮质激素：可改善重症ＡＳＨ（有脑病者或Ｍａｄｄｒｅｙ指 数≥３２）患者２８ｄ的生存率，但对９０ｄ及半年的生存率改善效果不明显。大部分研究提示仅有有限比例的患者从糖皮质激素中获益。考虑到败血症和消化道出血的风险增加，激素治疗的适用性有限，因此应早期识别对糖皮质激素反应差的患者，并建议中断激素治疗。感染是糖皮质激素治疗的禁忌。 （５）己酮可可碱：对于有败血症的患者，己酮可可碱可被作为一线治疗。该药的有效性目前尚有争议。（６）Ｎ -乙酰半胱氨酸：Ｎ -乙酰半胱氨酸是一种抗氧化物质，补充肝细胞中的谷胱甘肽贮存。有研究显示单独Ｎ -乙 酰半胱氨酸治疗无显著作用，但皮质类固醇和Ｎ -乙酰半胱氨 酸联合在重症ＡＳＨ中可能有效，减少肝肾综合征和感染的发生率。Ｎ -乙酰半胱氨酸与激素联用的作用尚需更大规模的临床试验验证。（７）Ｓ -腺苷蛋氨酸：可以改善ＡＬＤ患者的临床症状和生物化学指标。（８）肠内营养治疗：ＡＬＤ患者营养不良很常见，尤其是蛋白质营养不良。