慢性肾脏病中高钾血症的治疗进展

慢性肾脏病中高钾血症的治疗进展

郝慧芳，李青，张秋平，李伟

（天津大学泰达医院肾内科)

K是机体内环境中重要的电解质，2%存在于细胞外液中，98%存在于细胞内液中，细胞内外区室之间的浓度梯度为30∶1，此梯度对于静息细胞膜电位、神经肌肉兴奋性和心脏起搏活动非常重要[1]。同时，K+在维持晶体渗透压及酸碱平衡等方面也起重要作用。当血K+轻度升高时，细胞外液K+水平上升，静息膜电位降低，相当于部分去极化，肌肉兴奋性增加，可出现肌肉震颤、感觉异常；当K+水平重度升高时，去极化阻滞，肌肉软弱无力，腱反射减弱或消失，甚至出现迟缓性麻痹[2]。高钾对心肌细胞兴奋性、自律性、传导性及神经传导的影响非常复杂，可导致心律失常，严重时可引起心室颤动和心搏骤停。高钾血症由于增加了乙酰胆碱释放，可出现恶心、呕吐、腹痛、烦躁及多汗、皮肤发凉等症状，类似于有机磷中毒样表现[3]。此外，高钾血症时易出现谵妄，对神经系统的影响比较复杂，但相关报道较少。

K+摄入和(或)排出异常，或细胞内外分布异常时可导致高钾血症，其中肾脏对K+排出及K+平衡调节起主导作用。根据血K+水平，可分为轻度高钾(5.1～6.0 mmol/L)、中度高钾(6.0～7.0 mmol/L)、重度高钾(＞7.0 mmol/L)[4]。临床上，肾功能异常、缺氧、酸中毒、大面积烧伤、药物影响等均可导致高钾血症[5]。高钾血症最常见于慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者，其是危及CKD及终末期肾脏疾病患者生命安全最常见的电解质代谢紊乱类型[6]。现就CKD中高钾血症的治疗进展予以综述。

1 高钾血症的发生机制

1.1 肾脏排K+异常 CKD患者排K+异常的原因包括:①CKD时，球-管平衡被破坏，肾小球滤过率显著下降，K+排出减少。②盐皮质激素（如醛固酮）是肾小管泌钾的重要调节因素，与受体结合后，可提高肾小管上皮细胞基底侧膜Na+-K+-ATP酶的活性，加快肾小管上皮细胞将Na+泵出、将K+泵入细胞的过程，增加K+排出[2]。当肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）紊乱时，盐皮质激素水平或活性降低，导致肾脏排K+受阻，CKD及血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）使用所导致的高钾血症均与此机制相关。③远端肾小管Na+水平降低导致肾脏排K+减少。④皮质集合管异常导致Na+潴留而产生高钾血症。⑤CKD患者易出现代谢性酸中毒，可刺激集合管管腔侧H+-K+-ATP酶活性，使H+分泌增加，同时促使K+从管腔侧转运到细胞内，增加K+的重吸收，减少K+排出[7]。

1.2 细胞内K+异常转运 常见的高钾血症大多因细胞内K+异常转运而导致，包括：①细胞损伤导致高钾血症。②高渗导致细胞皱缩，细胞内K+升高，促进血K+外移。③横纹肌溶解、严重创伤、溶血及化疗后肿瘤细胞溶解等可导致细胞内K+流出，进而引起高钾血症。④糖尿病性酮症酸中毒时的高血糖以及高渗药物的使用可导致细胞内K+升高，进而促使K+外流，从而导致高钾血症。⑤乳酸性酸中毒也可导致高钾血症。

胰岛素、儿茶酚胺可增加Na+-K+-ATP酶的活力，促进K+进入细胞内[2]。因此，胰岛素缺乏和β-受体阻滞剂的使用可能也会导致细胞内K+外流。有研究认为，饭后胰岛素的释放不仅可调节血糖水平，还会促进K+进入细胞；运动中K+从骨骼肌细胞中释放，累积在细胞外液，发挥血管舒张作用，同时运动时儿茶酚胺增加，刺激β-受体促进细胞对K+的吸收，从而调节K+平衡[7]。

药物导致的高钾血症主要见于作用于RAAS的药物和利尿剂等。ACEI、ARB、肾素抑制剂、盐皮质激素受体阻滞剂均能直接作用于RAAS，有引起高钾血症的风险。在CKD患者中，ACEI与ARB联用可在心肾保护方面获益，但因高钾风险而被停用[8-9]。

2 高钾血症的治疗

2.1 传统治疗方法

常见的高钾血症传统治疗方法包括：①调整药物及饮食。一旦确诊高钾血症，应立即停用可导致血K+升高的药物，如含钾药物、AECI、ARB、保钾利尿剂、醛固酮受体拮抗剂及中草药汤剂等，并停止高钾饮食[10]。②钙剂。轻度高钾血症时常表现为肌肉轻度震颤，而严重高钾血症时表现为心脏传导受损和(或)神经肌肉无力或麻痹。Ca2+可使阈电位绝对值变小，膜静息电位与阈电位差值接近正常，细胞兴奋性恢复正常，从而稳定心肌细胞，减少心肌细胞毒性[10-11]。但Ca2+不影响细胞内外K+的分布，临床上常需与促进细胞外K+进入细胞内的治疗方法联合应用，从而快速缓解患者的症状[7]。临床常用的钙剂为10%的葡萄糖酸钙或5%氯化钙。③胰岛素和葡萄糖。胰岛素通过与细胞膜上的胰岛素受体结合，激活Na+-K+-ATP酶，使细胞外的K+被转运到细胞内，细胞外K+减少，血清K+水平降低。胰岛素适用于各种类型的高钾血症，尤其是晚期肾脏病患者。为避免应用胰岛素后血糖过低，可同时给予葡萄糖。常用25%～50%葡萄糖溶液，按1 IU普通胰岛素给予3～4 g葡萄糖持续静脉滴注[12-13]。④β2受体激动剂。β2受体激动剂与β2肾上腺素受体结合后可通过一系列信号转导激活细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，促进细胞外的K+进入细胞内，从而降低血K+水平[1]。常用药物有沙丁胺醇等，但因β2受体激动剂可导致轻度心动过速，且在易感人群中容易诱发心绞痛，故应尽量避免用于冠状动脉疾病活动期患者[13]。⑤碳酸氢钠。碳酸氢钠可碱化血液，纠正酸中毒，使细胞内的H+转移到细胞外，通过H+-K+交换体将细胞外的K+转移至细胞内，从而降低血K+水平，同时增加远端肾小管中Na+含量和Na+-K+交换，促进K+排出。临床上一般用于合并有代谢性酸中毒的患者，常用药物为5%碳酸氢钠注射液[14]。⑥利尿剂。噻嗪类利尿剂可抑制远端小管前段和近端小管对氯化钠的重吸收，袢利尿剂可抑制髓袢升支粗段对氯化钠及K+的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，促进K+排出。利尿剂是最常用的降钾药物，能够最大程度地降低CKD患者的血K+水平。当估算肾小球滤过率＞30 mL/min时，噻嗪类利尿剂有效；而＜30 mL/min时，应使用袢利尿剂（如呋塞米和托拉塞米）[10,13]。⑦血液透析。血液透析是治疗急重症高钾血症最快、最有效的方法。其基本原理为通过弥散、对流、吸附，清除血液中各种内源性和外源性毒素。通过超滤和渗透清除体内潴留的水分，同时纠正电解质和酸碱失衡，使机体内环境接近正常，从而达到治疗的目的。透析时清除K+主要通过弥散完成，即依靠浓度梯度使K+通过半透膜从高浓度侧(血液)向低浓度侧(透析液)转运。透析液中K+浓度较低，一般设定为2.0～2.5 mmol/L，使血液与透析液在透析中形成K+弥散梯度，从而降低血K+水平[10,13-14]。

2.2 新型降钾药物治疗

2.2.1 阳离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠(sodium polystyrene sulfonate， SPS)是一种阳离子交换树脂，主要作用于远端结肠，将Na+交换为K+，从而减少K+吸收。研究表明，SPS可有效治疗CKD患者的轻度高钾血症[15-16]。除K+外，Na+还可以与Ca2+、NH4+、Mg2+交换，因此SPS对K+的选择性不是很强，且可能导致低钙血症和低镁血症。过多Na+交换吸收入血可导致水肿、血压升高、心力衰竭等[17]。Harel等[18]的系统评价显示，与使用SPS相关的胃肠道不良反应十分严重，特别是肠梗阻和结肠坏死，故临床使用较少。

聚苯乙烯磺酸钙(calcium polystyrene sulfonate，CPS)也是一种阳离子交换树脂，其可将Ca2+交换为K+，作用于肠道，减少K+吸收。Yu等[19]对247例CKD轻度高钾血症患者每日使用2.5～15 gCPS，平均使用5.6个月进行回顾性分析，结果显示57.5%患者的高钾血症得到纠正，且降钾作用与剂量呈线性相关，表明CPS治疗可显著降低血清K+水平。与SPS相比，CPS在离子交换时具有更高的K+选择性。Nakayama等[20]比较了CPS和SPS对透析前高钾血症、矿物质-骨代谢及容量负荷的影响发现，治疗4周后，CPS和SPS均能降低血清K+水平且效果相似，但CPS有降低血清Na+的趋势，对血清Ca2+和Mg2+水平无显著影响，且可以降低甲状旁腺激素水平，而SPS显著升高血清Na+水平，降低血清Ca2+和Mg2+水平，升高甲状旁腺激素水平。可见，与SPS相比，CPS不会引起继发性甲状旁腺功能亢进或容量超负荷，治疗透析前高钾血症更安全。

降钾树脂遇水会膨胀，部分患者会出现胃肠道不适，需服用导泻药到达远端结肠方可起效[19]。Yu等[19]研究发现，CPS的主要副作用为便秘，目前包括结肠坏死在内的严重不良事件报道较少，故临床应用CPS较SPS更多。SPS和CPS可与多种口服药物结合从而影响药物疗效，故2018年加拿大卫生部警示：避免SPS/CPS与其他口服制剂同时服用，与其他药物同时使用时，服药间隔至少3 h[21]。

2.2.2 Patiromer Patiromer是一种不可吸收的聚合物，由直径约为100 μm的光滑球形小珠组成。聚合物的活性部分由包含Ca2+的α-氟代羧酸组成，该Ca2+可与K+交换，从而促进远端结肠中K+的排出[22]。Huang[23]发现，口服Patiromer可以增加粪便中的K+，且与剂量相关。一项对照试验纳入了120例服用螺内酯的心力衰竭患者，结果显示，与安慰剂组相比，Patiromer组的血K+水平及高钾血症的发生率降低，螺内酯耐受量升高[24-25]。另一项临床试验纳入了243例使用RAAS阻断剂的CKD患者，患者血清K+水平为5.1～6.5 mmol/L，给予Patiromer每日2次，1周后，患者血清K+平均下降(1.01±0.03) mmol/L，4周后76%的患者血清K+水平达标[25]。Weir等[26]的研究表明，坚持应用Patiromer能够有效且更长久的维持血K+水平。以上研究表明，Patiromer可有效降低血K+水平，且增加螺内酯及RAAS阻断剂使用的安全性，可使合并心力衰竭的肾病患者获益。此外，Patiromer主要在消化道发生作用，与其他口服药物存在相互作用，同时使用时服药间隔至少为3 h[27]。

2.2.3 环硅酸锆钠（sodium zirconium cyclosilicate，SZC） SZC是一种不被人体吸收的无机晶体，通过独特的七元环结构与K+特异性结合，且结合能力远高于其他阳离子（如Ca2+和Mg2+），SZC在胃、十二指肠、小肠及结肠发挥作用，从胃十二指肠即可开始精准捕捉K+，起效快，且SZC的K+结合能力与pH值相关，在结直肠中作用最强[28]。

Kosiborod等[29]的试验纳入258例高钾血症患者，最初48 h内接受每日3次，每次10 g的SZC治疗。结果显示，48 h内血清K+水平从基线时的5.6 mmol/L降至4.5 mmol/L，恢复正常状态的中位时间为2.2 h，说明SZC可迅速有效地降低血清K+水平。ZS005临床试验共纳入751例高钾血症患者，在接受24～72 h的SZC(每次10 g，每日3次)治疗后，血K+正常的746例患者进入为期12个月的维持阶段，在不控制饮食及限制药物的情况下，每天滴定调整SZC的剂量以维持血K+正常。结果显示，在3～12个月内，血K+正常的前提下，483例初始使用RAAS阻断剂的患者中有87%继续使用或增加了剂量，263例未接受RAAS阻断剂治疗的患者中有14%的患者使用了RAAS阻断剂。该研究表明在血K+正常后，每日1次SZC个体化治疗可以维持血K+水平正常，且不影响RAAS阻断剂的使用[30]。DIALIZE研究评估了K+结合剂治疗血液透析患者高钾血症的有效性和安全性，结果表明，与安慰剂组相比，SZC组可更好地降低透前高钾血症患者的血K+水平，且SZC耐受性良好，大部分不良事件为轻度或中度[31]。

以上研究表明，无论是在普通患者、CKD患者甚至规律血液透析患者中，SZC均可安全有效的治疗高钾血症。此外，一项循证研究表明，SZC和Patiromer均可有效降低CKD高钾血症患者的血清K+水平，且与SPS相比，SZC和Patiromer还改善了味道、质地和外观。SZC起效快(1 h)，非常适用于门诊中重度高钾血症(K+≥6.0 mmol/L)患者恢复血K+正常。临床数据表明，SZC和Patiromer可以维持血清K+水平而不受RAAS阻断剂使用限制及对患者的饮食限制[30,26]。目前，有多项研究正在探索SZC和优化使用RAAS阻断剂的关系。此外，使用SZC和Patiromer降低患者透析前血K+水平，有助于缩小血液至透析液的K+梯度差异，并降低透析过程中血清K+水平降低的速度和程度，可能减少接受透析患者心律不齐和心源性猝死的发生[21,32]。

3 小 结

高钾血症与普通患者、CKD患者、终末期肾脏病患者的死亡率增加相关[1]。有调查显示相较普通患者，高钾血症更常见于CKD患者，同时也增加了CKD患者透析的风险[33]，因此安全有效的长期治疗对CKD患者整体预后及经济负担的减轻均有重要意义。既往的降钾措施（如钙剂、葡萄糖和胰岛素、碳酸氢钠等）需要静脉用药，而K+结合剂（如SZC）为口服剂型，虽然起效时间较前者慢，但效果稳定，应用更为便捷，更适用于需要长期使用的患者。ACEI与ARB的单独或联合应用可使CKD患者获益，但其应用因易引起高钾血症而受到限制。目前已有研究显示，SZC并不影响ACEI/ARB在合并有高钾血症的CKD患者中的使用[30]，未来是否可以在SZC的保护下，再次启动ACEI与ARB治疗CKD需进一步研究。

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本文已获授权 来源肾病科普，作者李青大夫