​从一线优选到全程管理，探索 ALK 阳性晚期 NSCLC 长期获益的实现路径

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进程中，靶向治疗持续改写着驱动基因阳性患者的生存预期。作为 ALK 阳性晚期 NSCLC 靶向治疗领域的里程碑式研究，CROWN 研究的长期随访结果始终备受关注。随着 7 年随访数据公布，洛拉替尼组中位无进展生存期（PFS）已超过 84 个月且仍未达到，7 年 PFS 率达到 55%[1]，再次拓展了晚期实体瘤单药靶向治疗的长期 PFS 获益边界，也为 ALK 阳性晚期 NSCLC 向「临床治愈」迈进提供了更加坚实的循证依据。

超长 PFS 的背后，不仅体现了洛拉替尼一线治疗持续而稳定的疾病控制能力，也促使临床进一步思考：应如何综合考量中枢神经系统（CNS）保护、耐药风险与缓解深度，优化一线治疗决策？又应如何通过规范化全程管理，将临床研究中的长期获益真正转化为真实世界中的高质量长生存？对此，「丁香园肿瘤时间」特别邀请四川省人民医院兰海涛教授，结合 CROWN 研究 7 年随访结果与临床实践，围绕洛拉替尼一线治疗的核心价值、临床决策考量以及 ALK 阳性晚期 NSCLC 全程管理体系建设展开深入解读。

Q1：

CROWN 研究 7 年随访数据再次刷新了晚期实体瘤靶向治疗的无进展生存期（PFS）纪录。立足临床实践，您认为洛拉替尼一线治疗带来的这一前所未有的长 PFS 获益，其核心价值体现在哪些方面？

兰海涛 教授：

CROWN 研究 7 年随访结果进一步夯实了洛拉替尼一线治疗 ALK 阳性晚期NSCLC 的长期获益证据，也让「临床治愈」的愿景变得更加可期。数据显示，洛拉替尼组中位 PFS 已超过 84 个月且仍未达到，7 年 PFS 率达到 55%。对于治疗前 2 年未发生 PFS 事件的患者，7 年时仍保持无进展的概率高达 79%[1]。与此同时，多模型预测提示，洛拉替尼一线治疗的中位 PFS 有望接近 10 年[2]。这些结果表明，洛拉替尼有望帮助相当一部分患者实现长期、稳定的疾病控制。

从患者角度来看，长 PFS 的核心价值并不只是延缓疾病进展，更在于帮助患者长期维持稳定的生活状态。疾病长期稳定，意味着患者可以减少因疾病进展导致的症状加重、频繁换药、反复住院以及治疗不确定性，也更有机会维持家庭角色、工作能力和社会功能。对于发病年龄相对较轻的 ALK 阳性 NSCLC 患者而言，这种长期稳定状态本身就是非常重要的治疗获益。

Q2：

结合 CROWN 研究 7 年数据，您如何评价洛拉替尼在 CNS 保护、延缓 ALK 靶内耐药及驱动深度缓解方面的表现？这些优势是否会成为您在 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗决策中优先考量的关键因素？

兰海涛 教授：

洛拉替尼的疗效优势与其独特的大环酰胺结构密切相关。凭借这一结构，洛拉替尼具备「易穿透、广覆盖、强抑制」的机制特点，并在 CROWN 研究 7 年随访中进一步转化为 CNS 保护、延缓 ALK 靶内耐药和驱动深度缓解三方面的临床获益。这三重优势相互协同，共同构成了洛拉替尼实现超长 PFS 获益的重要支撑，也成为 ALK 阳性晚期 NSCLC 一线治疗决策中的核心考量因素。

首先，在 CNS 保护方面，洛拉替尼展现出突出的长期优势。ALK 阳性晚期 NSCLC 患者发生脑转移的风险较高，而脑转移一旦发生，不仅会影响患者的生存和生活质量，也会进一步增加治疗负担和经济负担[3-5]。CROWN 研究 7 年随访数据显示，在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组 7 年无颅内进展率达到 96%，中位至颅内进展时间仍未达到；治疗 16 个月后，未再观察到新的颅内进展事件[1]。既往亚洲亚组 5 年随访数据也显示，洛拉替尼组基线无脑转移患者的脑转移累积发生率为 0；此次随访延长至 7 年后，仍未观察到新的颅内进展事件[1,6]。这些结果提示，洛拉替尼能够在一线阶段主动预防新发脑转移，为患者提供持续、稳定的 CNS 保护。

其次，在预防 ALK 靶内耐药方面，洛拉替尼同样具有明显优势。既往一代、二代 ALK-TKI 治疗后，耐药始终是临床面临的重要挑战；尤其在多代药物序贯应用过程中，难治性复合突变可能逐步累积，进而导致后续治疗获益急剧下降[7]。作为目前唯一的三代 ALK-TKI，洛拉替尼能够覆盖包括 G1202R 在内的几乎所有已知 ALK 耐药突变。更重要的是，CROWN 研究 7 年随访的循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析显示，洛拉替尼一线治疗后未检出新发 ALK 靶内耐药突变[1]，提示其有望在一线阶段主动预防 ALK 靶内耐药的发生，为患者获得更加持久的疾病控制提供支持。

此外，洛拉替尼还能够带来深度且持久的肿瘤缓解。CROWN 研究 5 年随访数据的事后分析显示，洛拉替尼组 80% 的患者靶病灶缩小幅度超过 50%，且肿瘤缓解越深，患者获得长期 PFS 获益的可能性越大[8]。在此次更新的 7 年随访数据中，洛拉替尼组客观缓解率达到 81%，中位缓解持续时间仍未达到[1]，进一步表明其不仅能够驱动深度缓解，还可使这一缓解状态得到长期维持。

因此，在 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗决策中，CNS 保护、延缓 ALK 靶内耐药和深度持久缓解，均是需要重点考量的因素。洛拉替尼在这三个维度上形成了相互支撑的综合优势，进一步彰显了其作为一线优选方案的重要临床价值。

Q3：

将临床研究的长期生存获益转化为真实世界的患者获益，离不开规范检测、多学科协作（MDT）、随访管理和患者教育等多环节支持。针对 ALK 阳性晚期 NSCLC，您认为应如何构建并优化全程管理体系，以切实帮助更多患者实现长期生存获益？

兰海涛 教授：

将临床研究中的长期生存获益真正转化为真实世界的患者获益，关键在于建立贯穿精准诊断、治疗决策、随访监测、安全性管理和患者教育的全程管理体系。对于 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者而言，治疗目标已不再局限于短期控制肿瘤，而是要尽可能实现高质量长生存，并不断向「临床治愈」的目标迈进。

首先，规范检测和充分的基线评估是全程管理的起点。在初诊阶段，应尽早完成 ALK 等驱动基因检测，明确患者的病理类型、分子分型及疾病分期，并全面评估器官功能、合并疾病等情况。只有充分掌握患者的疾病特征和长期用药风险，才能为一线治疗方案的合理选择和后续管理策略的制定提供可靠依据。

在此基础上，一线治疗决策也应从「控制当前病灶」进一步转向「争取长期获益」。CROWN 研究 7 年随访数据显示，洛拉替尼不仅带来了超长 PFS 获益，也展现出持续的 CNS 保护、延缓 ALK 靶内耐药和驱动深度缓解等优势。因此，对于适合的患者，应在一线阶段优先考虑更具长期获益潜力的治疗方案，尽可能降低脑转移和耐药进展等关键风险对长期生存的影响。

当然，长期获益的实现不仅取决于一线方案的选择，也离不开规范随访和全程安全性管理。不同 ALK-TKI 具有各自的安全性特征。总体而言，洛拉替尼耐受性良好，CROWN 研究 7 年长期随访未发现新的安全性信号，常见不良反应多为 1～ 2 级，通常可通过剂量调整或标准医疗干预得到有效管理[1]。在临床实践中，应重点关注高脂血症、体重增加及 CNS 相关不良反应等，通过定期监测、早期识别和及时干预，减少不良反应对治疗依从性的影响，从而帮助患者在持续治疗中获得最大程度的获益。

最后，多学科协作和患者教育是推动全程管理落地的重要保障。对于局部进展、合并共病或不良反应管理等问题，应依托肿瘤科、神经内科、心内科等多学科力量，开展综合评估，并制定规范化、个体化的干预策略。同时，还应加强患者教育，帮助患者充分理解长期治疗目标、规律复查的重要性，掌握不良反应早期识别和及时反馈的方法。只有通过规范化、连续化和个体化的全程管理，才能更好地保障长期治疗的可持续性，帮助更多 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者在真实世界中获得长期生存获益。

专家简介：兰海涛 教授

四川省医学科学院•四川省人民医院

电子科技大学附属医院

肿瘤中心副主任 主任医师

中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤人工智能专业委员会委员

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员

四川省抗癌协会第七届理事会副理事长

西部放射治疗协会第三届理事会常务理事

四川省医疗卫生与健康促进会肿瘤学专委会主任委员

四川省康复医学会肿瘤学专委会主任委员

四川省抗癌协会肿瘤精准医学临床转化专委会副主任委员

四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员

四川省抗癌协会肿瘤放射治疗专委会副主任委员

四川省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

成都市抗癌协会肺癌诊疗一体化专业委员会副主任委员

美国健康与科学大学 Knight 癌症研究所放射治疗中心访问学者

参考文献：

[1] Tony S.K. Mok, et al. Lorlatinib vs crizotinib as first line treatment for advanced ALK+ non-small cellung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. 2026 ASCO. Abstract 8502.

[2] Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLC as a Case Study. 2024 ISPOR EU.

[3] Griesinger F, et al. Brain metastases in ALK-positive NSCLC - time to adjust current treatment algorithms. Oncotarget. 2018 Oct 12;9(80):35181-35194.

[4] Hu B, et al. Cost of managing brain metastases in ALK-positive advanced NSCLC patients receiving first-line ALK TKIs in China. Lung Cancer Manag. 2026 Dec;15(1):2622902.

[5] 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会,中国医师协会肿瘤医师分会,肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）.中华肿瘤杂志 2026;48(01):44-78.

[6] Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. 2025 Jul;20(7):955-968.

[7] Schneider JL, et al. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023 Mar;4(3):330-343.

[8] Garcia Campelo R, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8589.