慢性肝病的凝血特征

由于大部分凝血因子均在肝内合成,故慢性肝病(特别是终末期肝病)的特征是临床出血和大多数促凝血因子水平降低(包括Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅸ、X因子),但Ⅷ因子和血管性血友病因子(vWF)水平反而升高。然而,促凝血因子水平伴随着抗凝血酶和蛋白质C这些天然生成的抗凝因子水平一起降低。在生理状态下,凝血系统由这两种对立的驱动因子来平衡。然而,在慢性肝病病人中,促凝血因子和抗凝血因子同时降低的机制及意义多年来一直被忽视。主要表现在,慢性肝病仍被认为是获得性出血性疾病的典型代表,并且在大多数血液学教科书中也被描述为有这样的特征。凝血的基本实验室试验(即测定凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间)一直被用来评估出血的危险。

然而,上述试验的结果与肝活检或其他潜在出血性操作后出血开始和持续时间的相关性并不明显。且与终末期肝病患者中胃肠道出血和出血事件的发生相关性亦不明显。有人认为为确定这些患者的出血倾向而作的常规实验室试验检出的凝血缺陷有临床关联,但从肝移植的自然病史中,可得出更多的证据来反对这种说法。在过去此类患者在重大手术操作时需要输入大量血浆及其他血制品,以纠正术前和围术期观察到的止凝血试验的障碍。然而,随着时间推移对输血的需要显著减少——并非由于药物疗法有了重大改变,而因手术操作发生了很大改进。最后也是最重要的一点,纳入慢性肝病患者的随机临床试验已经显示尽管输血后凝血酶原时间已大大缩短,强效促凝血药(如重组活化的Ⅶ因子)并不能控制上部肠道或肝移植过程中的出血。

前述观察结果对于在慢性肝病患者中应用凝血酶原时间试验和相关试验评估出血危险和指导新鲜冷冻血浆的输入或应用促凝血药的有效性提出了质疑。过去曾认为,由于促凝血因子和抗凝血因子同时减少,在此类患者中凝血达到了再平衡。事实上,研究显示如果釆用既能反映促凝血因子作用又能反映抗凝血因子作用的方法检测凝血酶,来自肝硬化患者的血浆与来自正常人的血浆生成的凝血酶(凝血过程最后的一种酶)并无差异。血栓调节蛋白是位于血管内皮细胞上的一种跨膜蛋白,充当蛋白质C的主要生理学活化剂,它可下调体内和体外凝血酶的生成,而用于检测凝血酶原时间的血浆和试剂不含血栓调节素。因此,这一试验可检测血浆中生成的有促凝血驱动因子作用的凝血酶的量,而不是被抗凝血驱动因子(特别是蛋白质C,没有血栓调节蛋白存在其不能被完全激活)抑制的凝血酶。这可解释在那些获得性疾病(如肝病凝血病和新生儿凝血病)中,凝血酶原时间试验和相关的试验并不能真正代表体内凝血的平衡以充分评估出血危险。在这些疾病中由于同时存在促凝血因子和抗凝血因子的减少,其凝血平衡得到了恢复。由于慢性肝病患者常因血管内皮细胞(主要是肝窦内皮细胞)受损、感染、脾功能亢进等因素引起凝血活化反复出现,形成慢性弥散性血管内凝血(DC)状态。同时,由于肝功能受损,Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅷ、X因子降低,故只能通过Ⅷ因子的检测判定DIC的存在。

对于终末期肝病的另一个问题是,当前用国际标准化比(INR)表示的凝血酶原时间被广泛用作计算患者的终末期肝病模型(MED)评分的预后指标。此评分被用来区分肝移植候选者的优先顺序。然而,INR被设计和验证用来在接受维生素K拮抗剂(如华法林及其同源物)抗凝治疗的患者中标准化各实验室间的凝血酶原时间。INR并不能很好地适用于慢性肝病患者,除非采用另一种专门为慢性肝病患者设计的标准化系统。这种替代系统涉及采用一种不同的定标方法,该定标方法基于来自慢性肝病患者的血浆而不是来自接受维生素K拮抗剂患者的血浆。

总的来讲,上述观察表明在终末期肝病患者中经常观察到的出血倾向应该用凝血功能降低以外的机制来解释,这些机制包括由助长出血的潜在疾病触发的那些机制(即门静脉高压后的血流动力学改变、内皮功能障碍、细菌感染和肾衰竭等)。还应指出,虽然平衡重建,但慢性肝病患者的凝血系统还不像健康人那样稳定,他们有过多的促凝血因子和抗凝血因子。因此,两类凝血驱动因子即促凝血因子及抗凝血因子的相对缺乏使肝病患者中的凝血平衡非常脆弱,并有可能使其倾向于出血或血栓形成,取决于占优势的相关危险因素。