洛拉替尼，ALK抑制剂皇冠上的明珠

《Annals of Oncology》（IF=80.4）邀请美国华盛顿大学医学院肿瘤学专家A. Rohatgi和R. Govindan撰写述评，并以“ALK抑制剂皇冠上的明珠”评价洛拉替尼。文章认为，7年PFS率达到55%、中位PFS仍未达到，只是故事的开端；而疾病进展风险在两年后明显下降并趋于平台期，才是更值得讨论的重点。治疗满两年仍未进展的患者，到第7年继续保持无进展的概率约为80%。这提示洛拉替尼不只是延长PFS，而是在改变ALK阳性肺癌的疾病演化轨迹。 作者还提出了几个鲜明判断：一线方案选择至关重要，一线较弱的TKI治疗难以靠后续序贯完全补偿；洛拉替尼对CNS的长期保护和对耐药演化的影响，正在重新定义ALK一线治疗的标准；未来新一代ALK抑制剂开展临床试验时，洛拉替尼理应成为标准对照方案。CROWN的意义，也由“控制疾病”进一步走向“预防耐药、限制肿瘤演化，并探索晚期ALK阳性肺癌治愈的可能”。 当然，述评没有回避相关不良反应，强调长期获益必须配合更精细的安全性管理。

表皮生长因子受体（EGFR）突变的发现，标志着非小细胞肺癌（NSCLC）分子靶向治疗时代的开启。在此后的二十年里，分子肿瘤学和治疗学的进步改变了多个NSCLC分子亚型的治疗选择，而其中变化最为显著的，或许莫过于ALK重排NSCLC。在一代又一代ALK抑制剂中，洛拉替尼已经成为ALK抑制剂中那颗“皇冠 (CROWN) 上的明珠”。正如本期《Annals of Oncology》所报道的那样，它为转移性NSCLC带来了过去难以想象的持久疾病控制可能[1] 。在这项研究中，ALK阳性NSCLC患者被随机分配接受洛拉替尼100 mg每日一次，或克唑替尼250 mg每日两次。在此次事后分析时间点，洛拉替尼组的中位无进展生存期 (PFS) 仍未达到，而克唑替尼组为9.1个月。洛拉替尼组的7年PFS率为55%，克唑替尼组仅为3%； 在转移性肺癌的背景下，无论以何种标准衡量，这一结果都堪称非凡。总体生存分析所需的事件数尚未达到，这进一步印证了洛拉替尼疗效的持久性。 同样引人注目的还有Kaplan–Meier曲线本身的形态：大多数进展事件发生在治疗最初2年，此后每年的进展风险显著下降，并逐渐进入平台期。治疗24个月时仍保持无进展的患者，到第7年继续保持无进展的概率约为80%。 这些观察结果提示，洛拉替尼对ALK信号通路持续而有效的抑制，可能从根本上改变疾病的演化轨迹。 要充分认识CROWN研究的意义，需要将其置于ALK阳性NSCLC治疗演进的历史背景之中。克唑替尼最初问世时曾带来希望，但其有限的中枢神经系统 (CNS) 穿透能力，以及继发性ALK突变的出现，限制了药物疗效。[2] 阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼等第二代ALK抑制剂显著改善了全身和颅内疾病控制，将中位PFS延长至约3年。[3–5] 然而， 这些药物很少能够带来洛拉替尼如今所展现出的如此持久的生存获益。 对于接受靶向治疗后发生疾病进展的患者，颅内进展仍是一项重大的未满足需求。洛拉替尼表现出卓越的CNS活性。对于入组时没有脑转移的患者，洛拉替尼组7年时保持无CNS病变的概率为96%［95%置信区间（CI）89%～98%］，克唑替尼组为22%（95% CI 8%～39%）。在全部患者中，洛拉替尼组的至颅内进展时间尚未达到（NR；NR～NR），克唑替尼组则为16.4个月（95% CI 12.7～21.9个月）。值得注意的是，研究方案不允许交叉治疗，接受克唑替尼的患者中有21%未接受后续治疗。[6] 在接受后续治疗的患者中，大多数使用了ALK酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，其中最常见的是阿来替尼，占67.7%。以克唑替尼作为一线治疗的患者，其后续治疗后的PFS (PFS2) 仍然较短。 这一结果直接推翻了长期以来“通过序贯使用ALK抑制剂，可以弥补疗效相对较弱的一线治疗所造成的差距”的这种假设。 随着患者接受洛拉替尼治疗后的生存时间不断延长，对累积性毒性的有效管理变得至关重要。与第二代ALK抑制剂相比，洛拉替尼相关不良反应发生率更高，尤其是代谢方面的问题。接受洛拉替尼治疗的患者中，任意级别高胆固醇血症、高甘油三酯血症和体重增加的发生率分别为73%、71%和45%；但截至目前， 随着随访时间延长，这些异常尚未转化为缺血性心脏病等心血管事件的增加。 需要使用药物管理代谢综合征的患者比例尚不明确，但GLP-1受体激动剂和他汀类药物已经成功用于接受洛拉替尼治疗的患者。[7] 今后，对洛拉替尼不良反应干预策略的重视将变得越来越重要。洛拉替尼治疗患者中有43%出现神经毒性，这是一个值得关注的问题。尽管其中大多数为1级或2级，二者合计占86%，但即便是“低级别”的认知功能损害，也可能影响患者的工作能力和日常活动。Dagogo-Jack等发现了一些相关危险因素，包括既往精神疾病、脑部放疗或手术史，以及精神类药物使用史。 开始洛拉替尼治疗时，临床医生需要密切监测高风险患者的神经认知不良反应。值得注意的是，对于发生不良事件的患者，减量并未损害治疗疗效。 因此，特别是在神经毒性高风险患者中，进一步探索合适的起始剂量或许是明智的。治疗最初2年以后，新发生的不良事件很少。研究作者利用基线和疾病进展时配对采集的血浆样本，对耐药机制进行了探索。尽管可用样本有限，洛拉替尼组仅有23例，但观察到的耐药机制较为多样。除MET扩增外，这些耐药机制总体上缺乏可靶向性。洛拉替尼耐药更常见的形式为靶内复合耐药机制或旁路通路激活。[9,10] 最引人关注的发现或许是， 疾病进展时几乎没有出现新发ALK耐药突变，这提示洛拉替尼可能从根本上改变ALK阳性肺癌的演化图景。 接受洛拉替尼治疗后4周内实现循环肿瘤DNA（ctDNA）清除的患者，与ctDNA持续存在的患者相比，PFS更长。[11] 此外，与接受阿来替尼治疗的患者相似，携带高风险ALK变异或TP53共突变的患者在洛拉替尼治疗下预后较差。[12] 综合来看，在治疗早期识别高风险患者，可能有助于开展类似于EGFR突变NSCLC领域正在探索的强化治疗策略，从而实现更好的疾病控制。CROWN研究7年更新结果进一步巩固了洛拉替尼作为ALK重排NSCLC一线治疗的地位。NVL-655等第四代ALK抑制剂在既往TKI治疗，包括洛拉替尼治疗后耐药的患者中显示出应用前景，目前也正在一线治疗中开展研究（NCT06765109）。 基于此次公布的结果，在新型ALK抑制剂的临床试验中，洛拉替尼应当作为对照组。CROWN研究是一项里程碑式的成就，它使相当一部分ALK阳性NSCLC患者原本可能迅速致命的疾病，转变为一种可以得到良好管理的慢性疾病。 这些非凡的治疗结果最终能否转化为治愈，目前仍不确定； 但CROWN研究或许确实预示着一个新时代的到来：研究的重点将不再仅仅是控制疾病，而是预防耐药出现并限制肿瘤演化——这两者都是迈向晚期ALK阳性NSCLC最终治愈目标的关键步骤。

参考文献：

1、Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. Published online 2026:S0923-7534(26)00876-8.

2、Katayama R, Shaw AT, Khan TM, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17.

3、Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838.

4、Camidge DR, Kim HR, Ahn M-J, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.

5、Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs crizotinib for patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617-1625.

6、Solomon BJ, Bauer TM, Felip E, et al. Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):9069.

7、Pietroluongo E, Pannain S, Garassino MC, Bestvina CM. The role of GLP-1 agonists in mitigating lorlatinib-induced metabolic syndrome: two case studies. Clin Lung Cancer. 2025;26(5):429-433.

8、Dagogo-Jack I, Abbattista A, Murphy JF, et al. Factors associated with developing neurocognitive adverse events in patients receiving lorlatinib after progression on other targeted therapies. J Thorac Oncol. 2023;18(1):67-78.

9、Cooper AJ, Sequist LV, Lin JJ. Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(8):499-514.

10、Waliany S, Do A, Peterson J, et al. Shifting landscape of resistance to next-generation ALK inhibitors with evolving treatment paradigm in ALK+ lung cancer. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 16):8607.

11、Soo RA, Martini JF, van der Wekken AJ, et al. Early circulating tumor DNA dynamics and efficacy of lorlatinib in patients with treatment-naive, advanced, ALK-positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2023;18(11):1568-1580.

12、Parikh K, Dimou A, Leventakos K, et al. Impact of EML4-ALK variants and co-occurring TP53 mutations on duration of first-line ALK tyrosine kinase inhibitor treatment and overall survival in ALK fusion-positive NSCLC: real-world outcomes from the GuardantINFORM database. J Thorac Oncol. 2024;19(11):1539-1549.