​CROWN 研究 7 年数据刷新生存纪录，ALK 阳性 NSCLC 迈向「临床治愈」新纪元

2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，CROWN 研究的 7 年随访数据重磅发布，洛拉替尼一线治疗 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中位无进展生存期（PFS）仍未达到，7 年 PFS 率高达 55%[1]。这一里程碑式突破，将晚期肺癌靶向治疗的生存获益提升至全新高度，不仅进一步夯实了洛拉替尼在 ALK 阳性晚期 NSCLC 一线治疗中的标杆地位，也为实现患者高质量长生存提供了有力的循证支持，并让「临床治愈」的愿景变得更加触手可及。

围绕 CROWN 研究 7 年数据的临床意义、超长 PFS 背后的关键因素、脑转移管理理念的转变，以及「慢病化管理」背景下的安全性管理策略，丁香园肿瘤时间特邀川北医学院附属医院马代远教授进行深入解读，并分享医院肿瘤学科在临床诊疗、科研创新与人才培养方面的实践与探索。

Q1：

本次 ASCO 大会上，CROWN 研究公布了令人瞩目的 7 年随访数据：洛拉替尼组中位 PFS 仍未达到，7 年 PFS 率达 55%；特别是对于前 2 年未发生 PFS 事件的患者，其 7 年无进展概率接近 80%；更有模型预测其中位 PFS 有望长达 10 年。您如何解读此次数据更新？在您看来，决定这一超长 PFS 获益的关键因素是什么？

马代远 教授：

CROWN 研究 7 年随访结果，再次刷新了晚期肺癌乃至转移性实体瘤领域单药靶向治疗的最长 PFS 纪录。洛拉替尼组中位 PFS 仍未达到，7 年 PFS 率达 55%，意味着超过一半的患者在接受洛拉替尼一线治疗 7 年后仍未出现疾病进展[1]。更值得关注的是，对于治疗前 2 年内未发生 PFS 事件的患者，其第 7 年仍保持无进展的概率接近 80%[1]。这提示，一旦患者在治疗早期获得稳定的疾病控制，后续便有很大机会进入长期、平稳的获益阶段。

进一步分析显示，洛拉替尼组多数 PFS 事件集中发生于治疗前 2 年，此后疾病进展风险逐年下降，PFS 曲线也随随访时间延长逐渐呈现出较为明显的平台化趋势[1]，与免疫治疗中的「长拖尾效应」具有一定相似性。结合既往多模型预测，洛拉替尼一线治疗的中位 PFS 有望接近 10 年[2]。这样的长期获益前景，将进一步推动 ALK 阳性晚期 NSCLC 的治疗目标由单纯延长生存迈向高质量长生存，也为未来实现「临床治愈」提供了更多可能。

洛拉替尼能够实现如此持久的 PFS 获益，与其独特的大环酰胺结构所赋予的多重机制优势密切相关。首先，洛拉替尼具有优异的血脑屏障穿透能力，能够持续预防和控制脑转移，为患者提供持久的中枢神经系统（CNS）保护。其次，洛拉替尼对 ALK 耐药突变具有广谱覆盖能力，能够从源头预防 ALK 靶内耐药的发生。第三，洛拉替尼具有强效的 ALK 抑制作用，能够带来深度且持久的肿瘤缓解。而既往分析显示，肿瘤缓解深度越深，患者获得长期 PFS 获益的可能性越高[3]。因此，持久的 CNS 保护、预防 ALK 靶内耐药，以及持续深度缓解，共同构成了洛拉替尼实现超长 PFS 获益的重要基础。

Q2：

脑转移是肿瘤治疗旅程中的「拦路虎」，对于 ALK 阳性 NSCLC 患者而言更是如此。此次 CROWN 研究 7 年更新进一步公布了脑转移相关疗效数据，您如何解读这些结果？

马代远 教授：

ALK 阳性 NSCLC 患者具有较高的脑转移风险。数据显示，约 30% 的 ALK 阳性患者在初诊时已经存在脑转移；随着病程延长，最终发生脑转移的患者比例可超过 50%[4]。脑转移一旦发生，不仅会影响患者的生存预后，还可能造成神经功能损伤，严重影响生活质量。因此，对于 ALK 阳性 NSCLC 患者而言，脑转移管理是影响其能否实现长期生存的重要环节。

CROWN 研究 7 年随访结果显示，洛拉替尼组中位至颅内进展时间仍未达到，使颅内进展风险降低 94%[1]。在意向治疗（ITT）人群中，洛拉替尼组 7 年无颅内进展率达到 92%，且治疗 30 个月后未再观察到新的颅内进展事件[1]。尤其值得关注的是，在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组 7 年无颅内进展率高达 96%，且所有颅内进展事件均发生在治疗开始后的前 16 个月，此后未再出现新的颅内进展事件[1]。在亚洲基线无脑转移患者中，CROWN 研究 5 年随访时的累积脑转移发生率为 0%，7 年随访时依然保持「零脑转移」[1,5]，充分体现了洛拉替尼在预防脑转移方面的独特优势。这些结果说明，洛拉替尼的临床价值不仅在于控制已经存在的脑转移病灶，更在于在一线治疗阶段构建强有力的 CNS 保护屏障，尽可能避免脑转移的发生。

从机制层面来看，洛拉替尼独特的大环酰胺结构赋予了其优异的血脑屏障穿透能力。药代动力学研究显示，其脑脊液与血浆游离药物浓度比值最高可达 96%[6]，使其能够在 CNS 内维持有效的药物浓度。基于这一优势，洛拉替尼不仅能够有效控制已形成的脑转移病灶，还能够持续抑制肿瘤细胞在脑内的定植与增殖，从源头降低新发脑转移的风险。

这些结果进一步提示，临床对脑转移的管理理念应由脑转移发生后的「被动应对」，逐步转向「主动预防」。一线选择具有强效 CNS 保护能力的 ALK 抑制剂，对于帮助患者实现长期生存并维持良好生活质量具有重要意义。

Q3：

随着 CROWN 7 年数据的更新，ALK 阳性 NSCLC 已经进入真正意义上的「慢病化管理」阶段。在这一背景下，您认为临床实践中在安全性管理方面需要重点关注哪些问题？

马代远 教授：

疗效固然是治疗决策的重要基础，但如果毒性过重、患者难以耐受，治疗也难以长期维持。尤其随着 ALK 阳性 NSCLC 逐步进入「慢病化管理」阶段，如何做好安全性管理，已成为保障患者持续治疗和长期获益的重要环节。

首先需要强调的是，不同 ALK 抑制剂具有各自的特征性不良反应谱，安全性管理并非某一种药物所独有的问题。例如，部分二代 ALK-TKI 在临床应用中可能出现间质性肺炎、肝功能异常、皮疹等不良反应；洛拉替尼的特征性不良反应则主要包括高脂血症和 CNS 反应等[7]。总体而言，这些不良反应大多可控、可管理，临床已有相对成熟且明确的管理路径，关键在于早期识别、规范监测和及时干预。

CROWN 研究 7 年随访结果也进一步印证了这一点。洛拉替尼的整体安全性特征与既往分析一致，未发现新的安全性信号[1]。大多数不良反应为 1～2 级，可通过规范监测、对症处理和剂量调整得到有效控制；因治疗相关不良反应导致永久停药的比例仅为 5%，且均发生在治疗前 26 个月内[1]。这些结果提示，洛拉替尼相关不良反应总体可控、可管理，而治疗早期是安全性管理较为关键的阶段。只有在这一阶段做好规范监测和及时干预，才能帮助患者长期维持治疗，并持续从中获益。

具体而言，洛拉替尼的安全性管理可遵循「准备、监测、管理、重新评估」的原则。治疗开始前，应充分开展患者教育和风险沟通，帮助患者及家属正确认识可能出现的不良反应，建立合理预期；治疗过程中，应持续监测血脂、血压、体重等关键指标，同时密切关注水肿以及认知、情绪等方面的变化。一旦发现异常，应根据不良反应的类型和严重程度，及时采取生活方式干预、对症治疗及必要的剂量调整，并通过定期再评估动态优化管理策略。

在此基础上，还需要正确看待剂量调整。CROWN 研究事后分析显示，早期剂量调整并未对患者的 PFS 和至颅内进展时间产生明显影响[1]。因此，对于治疗早期出现不良反应的患者，不可因担心影响疗效而回避必要的剂量调整；合理的调整剂量，反而有助于改善耐受性，帮助患者更好地坚持长期治疗。

此外，从医患共同决策的角度来看，2025 年 ASCO 大会公布的一项 ALK 阳性 NSCLC 患者偏好研究提示，患者在选择一线治疗方案时，优先考量的是 PFS，其次是降低脑转移风险，最后才是不良反应[8]。因此，临床沟通不应停留于安全风险的简单告知，而应帮助患者全面理解洛拉替尼的疗效与安全性特点，在充分知情的基础上开展医患共同决策。

归根结底，在 ALK 阳性 NSCLC「慢病化管理」背景下，安全性管理的目标不仅是处理不良反应本身，更在于通过规范化、个体化和全程化管理，帮助患者长期坚持有效治疗、持续获得疾病控制，并尽可能维持正常的生活、工作和社会功能，最终实现长期、高质量生存。

Q4：

川北医学院附属医院肿瘤内科在西南地区，尤其是川东北区域肿瘤预防与诊治工作中发挥着重要作用。能否请您介绍一下医院及肿瘤内科团队近年来的发展情况，以及目前在临床诊疗、科研创新和人才培养等方面形成的特色优势？

马代远 教授：

川北医学院附属医院肿瘤科是四川省临床重点专科、国家临床重点专科建设项目单位，同时也是四川省医学重点实验室依托单位。目前，科室已发展成为川东北地区规模最大、综合实力最强的肿瘤防治中心，在四川省乃至西南地区也稳居第一方阵。科室日均诊疗肿瘤患者接近 500 人次，其中约 40% 来自区域外，充分体现了我们作为四川省医学中心的示范和引领作用。

在学科建设方面，我们以临床重点专科和重点实验室建设为重要抓手，持续推进医疗、教学与科研协同发展。作为大学附属医院，我们尤其重视复合型医学人才培养，希望医生不仅能够做好临床诊疗，也要具备科研和教学能力，善于从临床实践中发现问题，并将其进一步转化为具有研究价值的科学问题。

与此同时，科室高度重视肿瘤多学科协作（MDT），是全国肿瘤 MDT 示范单位。目前，医院已建立 28 个肿瘤单病种 MDT 协作组，常态化开展多学科病例讨论，通过整合不同学科的专业优势，为患者制定更加规范、精准和个体化的诊疗方案。

面向未来，我们将立足川东北地区疾病谱和临床需求，重点围绕消化道肿瘤、肺癌等区域常见肿瘤，持续开展从基础研究到临床转化的系列探索，进一步提升区域肿瘤规范化诊疗和科研创新水平，更好地服务川东北及周边地区的肿瘤患者。

川东北地处革命老区，也是川东北、渝东北及川陕甘渝交界的重要区域，人口基数较大，肿瘤疾病负担相对较重。我们也希望借助丁香园这一平台，让更多人了解川北医学院附属医院及肿瘤学科的发展，并诚挚欢迎更多高学历、高素质的优秀人才来到川东北、加入川北医学院附属医院，与我们共同推动区域肿瘤防治事业不断向前发展。

专家简介：马代远 教授

川北医学院附属医院

医学博士、博士生导师、党委委员、副院长

美国佛罗里达医院癌症中心访问学者

国家级布拉格治疗分会首届副理事长

四川省卫健委第十二批学术技术带头人

四川省「卫生健康英才计划」首席专家

国家临床重点专科负责人

中华医学会放射肿瘤治疗学分会第九届全国青委

中国医师协会第三届放疗肿瘤治疗医师分会委员

中国抗癌协会第九届理事会理事

四川省医师协会第一届放射肿瘤治疗医师分会会长

四川省医学创新研究会肿瘤靶向治疗分会会长

四川省医学会第九届放射肿瘤学专委会副主任委员

四川省医师协会第四届肿瘤医师分会副会长

四川省医师协会第一届临床试验研究者分会副会长

四川省抗癌协会第一届肿瘤支持治疗与全程管理专委会副主任委员

四川省抗癌协会第二届抗癌药物专委会副主任委员

四川省肿瘤学会第二届副会长

《中国医学传播共识库》编委会编委

参考文献：

[1] Tony S.K. Mok, et al. Lorlatinib vs crizotinib as first line treatment for advanced ALK+ non-small cellung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. 2026 ASCO. Abstract 8502.

[2] Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLC as a Case Study. 2024 ISPOR EU.

[3] Garcia Campelo R, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8589.

[4] Griesinger F, et al. Brain metastases in ALK-positive NSCLC - time to adjust current treatment algorithms. Oncotarget. 2018 Oct 12;9(80):35181-35194.

[5] Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. 2025 Jul;20(7):955-968.

[6] Sun S, et al. Evaluation of Lorlatinib Cerebrospinal Fluid Concentrations in Relation to Target Concentrations for Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibition. J Clin Pharmacol. 2022;62(9):1170-1176.

[7] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(4): 283-297.

[8] Shao J, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: a discrete choice experiment. BMC Cancer. 2026 Jan 5;26(1):183.