他汀类药物介绍

作者：夏雪培 北京市海淀医院

他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石。人体血脂代谢途径复杂，有诸多酶、受体和转运蛋白参与。临床上可供选用的调脂药物有许多种类，大体上可分为两大类：（1）主要降低胆固醇的药物；（2）主要降低 TG 的药物。其中部分调脂药物既能降低胆固醇，又能降低 TG。对于严重的高脂血症，常需多种调脂药联合应用，才能获得良好疗效。主要降低胆固醇的药物作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成，加速 LDL 分解代谢或减少肠道内胆固醇的吸收，包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他调脂药（脂必泰、多廿烷醇）等。下面主要介绍临床使用比较普遍的他汀类药物。
他汀类亦称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶 HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢。此外，还可抑制VLDL合成。因此他汀类能显著降低血清TC、LDL-C和Apo B水平，也能降低血清TG水平和轻度升高HDL-C水平。他汀类药物问世在人类 ASCVD 防治史上具有里程碑式的意义。4S临床试验首次证实他汀类可降低冠心病死亡率和患者的总死亡率，此后的CARE、LIPID、LIPS等研究也证实这类药物在冠心病二级预防中的重要作用。HPS研究表明，在基线胆固醇不高的高危人群中，他汀类治疗能获益。强化他汀治疗的临床试验主要有PROVE-IT、A to Z、TNT、 MIRACL和IDEAL等，与常规剂量他汀类相比，冠心病患者强化他汀治疗可进一步降低心血管事件，但降低幅度不大，且不降低总死亡率。ASTEROID研究证实他汀类药物治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块。WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、CARDS、JUPITER、HPS等研究将他汀类应用从ASCVD患者扩展到一级预防和更广泛的人群。目前他汀类在心血管病高危人群一级预防中的作用已得到肯定，但在心血管病低危人群中的应用效果有待于进一步研究。多项研究针对特殊人群进行了探索，SPARCL、PROSPER、CARDS、ALLHAT-LLT和 ASCOT-LLA研究分别显示出他汀在卒中、老年人、糖尿病及高血压患者中有临床获益。此外，中国的临床研究证据不支持 ACS 患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术前短期强化他汀治疗的心血管获益，最新国外指南也未对 PCI 围术期短期强化他汀干预策略予以推荐。他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症和ASCVD患者。
目前国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀降胆固醇幅度有较大差别，但任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6％，即所谓“他汀疗效6%效应”。他汀类可使TG水平降低7％-30％，HDL-C水平升高5％-15％。他汀可在任何时间段每天服用1次，但在晚上服用时LDL-C降低幅度可稍有增多。他汀应用取得预期疗效后应继续长期应用，如能耐受应避免停用。有研究提示，停用他汀有可能增加心血管事件的发生。如果应用他汀类后发生不良反应，可采用换用另一种他汀、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类调脂药等方法处理。胆固醇治疗研究者协作组（CTT）分析结果表明，在心血管危险分层不同的人群中，他汀治疗后，LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件相对危险减少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未见增加。现有研究反复证明，他汀降低ASCVD事件的临床获益大小与其降低LDL-C幅度呈线性正相关，他汀治疗产生的临床获益来自LDL-C降低效应。
绝大多数人对他汀的耐受性良好，其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，常见表现如下：（1）肝功能异常：主要表现为转氨酶升高，发生率约0.5%-3.0%，呈剂量依赖性。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天（门）冬氨酸氨基转移酶（AST）升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常；（2）失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证；（3）他汀类药物相关肌肉不良反应包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。患者有肌肉不适和无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，应减少他汀类剂量或停药。（4）长期服用他汀有增加新发糖尿病的危险，发生率约10%-12%，属他汀类效应。他汀类对心血管疾病的总体益处远大于新增糖尿病危险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类治疗适应证者都应坚持服用此类药物；（5）他汀治疗可引起认知功能异常，但多为一过性，发生概率不高；（6）荟萃分析结果显示他汀对肾功能无不良影响；（）7他汀类药物的其他不良反应还包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。

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