脂蛋白(a)升高与缺血性卒中风险及管理对策

作者：边涛    延庆区儒林社区卫生服务中心

在缺血性卒中的危险因素谱中，除传统的低密度脂蛋白胆固醇外，脂蛋白(a)作为一种具有独立致病性的脂蛋白，近年来受到越来越多的关注。脂蛋白(a)水平主要由遗传决定，目前尚缺乏特异的有效疗法，其升高与缺血性卒中风险增加明确相关，成为临床管理中的难点与前沿领域。本文旨在阐述脂蛋白(a)的致病机制、与卒中风险的关联，以及当前对于脂蛋白(a)升高患者的管理对策。

脂蛋白(a)是一种在结构上独特的脂蛋白，它由一个与低密度脂蛋白相似的脂质核心和载脂蛋白B100，通过一个二硫键与一个特有的载脂蛋白(a)相连而成。载脂蛋白(a)与纤溶酶原具有高度的同源性，这正是其致病的关键。这种同源性使得脂蛋白(a)能够竞争性地抑制纤溶酶原的活化，干扰纤维蛋白的溶解，从而表现出促血栓形成的特性。同时，像低密度脂蛋白一样，脂蛋白(a)颗粒也能携带胆固醇进入血管壁，促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进展，因此也具有致动脉粥样硬化作用。此外，脂蛋白(a)还与促进炎症和氧化应激有关。这三重作用机制共同解释了为何脂蛋白(a)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄的独立危险因素。

大量流行病学和孟德尔随机化研究证实，脂蛋白(a)水平与缺血性卒中风险之间存在连续、分级的正相关关系。这种关联在相对年轻的患者以及大动脉粥样硬化型卒中中可能更为显著。值得注意的是，脂蛋白(a)的风险贡献独立于低密度脂蛋白胆固醇、高血压、糖尿病等传统危险因素。这意味着，即使患者的低密度脂蛋白胆固醇控制得非常好，高水平的脂蛋白(a)仍会带来显著的“残留风险”。因此，对高危人群进行脂蛋白(a)检测，有助于更精准地评估个体风险。

目前的管理对策，核心在于识别、风险评估与全面危险因素管控。由于尚无获批的特效药能显著降低脂蛋白(a)水平并带来明确的心血管获益，管理策略并非直接针对脂蛋白(a)本身，而是采取“曲线救国”的方式。第一步是检测与识别高危个体。建议对以下人群考虑进行脂蛋白(a)检测：有早发动脉粥样硬化性心血管疾病个人史或家族史者、具有卒中家族史但传统危险因素不明显者、尽管接受标准降脂治疗仍发生心血管事件者（即存在临床残留风险者）。一旦检测发现脂蛋白(a)水平显著升高（例如＞50mg/dL或＞125nmol/L），临床医生应告知患者这一情况及其含义，并强调对其进行更严格、更全面的传统危险因素控制的极端重要性。

这是管理对策的第二步，也是最重要的一步：极致的传统危险因素管理。对于合并脂蛋白(a)升高的缺血性卒中患者，我们需要设定更低的低密度脂蛋白胆固醇目标。既然无法直接消除脂蛋白(a)带来的风险，就必须通过加倍努力地控制其他可改变的危险因素来对冲这部分风险。这意味着要更早、更积极地使用他汀、依折麦布甚至PCSK9抑制剂，将低密度脂蛋白胆固醇降至尽可能低的水平。同时，血压控制、血糖管理、戒烟、抗血小板治疗等所有二级预防措施都应执行得更为严格。这种“抵消策略”是目前证据支持下最有效的临床路径。

展望未来，针对脂蛋白(a)的特异性靶向药物研发取得了令人鼓舞的进展。例如，反义寡核苷酸和小干扰RNA药物，如Pelacarsen和Olpasiran，在临床试验中显示出可强效、持久地降低脂蛋白(a)水平达80%-90%以上。这些药物的心血管结局临床试验正在进行中，其结果将最终回答“降低脂蛋白(a)能否减少心血管事件”这一关键问题。这些新疗法有望在未来彻底改变脂蛋白(a)升高的管理格局。

总之，面对脂蛋白(a)升高这一遗传性危险因素，当前临床实践的重点是识别高危患者，并通过极致的、全面的传统危险因素控制来弥补其带来的额外风险。临床医生应了解脂蛋白(a)的临床意义，合理进行检测，并对这部分患者给予更密切的关注和更积极的管理。同时，我们正站在新药研发的黎明前夕，对未来拥有更直接有效的干预手段充满期待。