年龄相关性黄斑变性的血脂异常

作者：常莹 北京核工业四零一医院
富含脂质的玻璃疣是年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的重要特征, AMD是发达国家老年人失明的主要原因。为发现有效的治疗策略提出了一个假说, 即脂质代谢的改变可能在AMD中起致病作用。这一假说目前有以下事实支持: (1) 作为AMD标志性组织病理学特征的玻璃疣是由脂质组成, (2) 参与脂质稳态的基因多态性与AMD的患病几率增加有关, (3) 代谢组学研究表明AMD患者的脂质代谢产物发生了改变, 以及4) 反映全身性血脂异常的血脂谱变化与AMD有关。有强有力的证据表明, 他汀类药物可能在治疗某些AMD患者的队列中发挥作用, 但这一观点尚未得到确凿的证明, 且他汀类药物在治疗血脂异常和降低与心血管疾病相关的风险方面得到了证实。有趣的是, 一些研究表明, 血清脂蛋白谱中与心血管风险降低 (即高密度脂蛋白水平) 相关的特定变化与AMD风险增加有关。在这篇综述中, 我们强调了支持脂质代谢改变在AMD中作用的证据, 并就AMD患者特定队列中在脂质治疗前需要解决的问题提出了我们的观点。年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人失明的主要原因。早期AMD的特征在于布鲁赫膜和被称为玻璃疣的视网膜色素上皮(RPE)之间脂质和蛋白质的局灶性积聚。多个大玻璃疣的存在是进展为晚期非渗出性/干性AMD(其特征为称为地理萎缩(GA)的光感受器和RPE细胞死亡)或晚期渗出性/湿性AMD(其特征为称为脉络膜新血管形成(CNV)的眼睛下方异常血管生长)的危险因素。这两种晚期疾病都会导致毁灭性的视力丧失。
尽管AMD的发病率很高，但非渗出性AMD的治疗选择有限，这影响了绝大多数患者。维生素和抗氧化剂形式的营养补充剂可能在减缓晚期新生血管性AMD的进展方面具有较小的作用，但在治疗非渗出性AMD方面没有明确的作用。抗血管内皮生长因子药物已经彻底改变了渗出性AMD患者的治疗前景，但是对于该疾病的非渗出型患者，没有等效的选择。
大多数AMD患者缺乏治疗选择，这导致了大量的努力来确定参与AMD发病机制的细胞和分子途径。大量证据表明，脂质体内平衡的改变可能有助于AMD的发病，包括生物化学研究揭示玻璃膜疣主要由脂质组成，遗传学研究已确定与AMD相关的脂质代谢相关基因的多态性，以及研究报告AMD患者的血清脂蛋白谱改变。尽管如此，由于并非所有的研究都得出了相同的结果，对于血脂异常在AMD发病机制中的具体作用仍然没有明确的共识。在这篇综述中，我们总结了支持脂质稳态改变在AMD发病机制中的作用的证据，并就重要的剩余研究问题提供了我们的观点。
AMD最显著的临床和组织病理学特征之一是布鲁赫膜的内部胶原层和RPE的基底层之间细胞外物质的局灶性积聚。当以细线状出现时，这些堆积被称为基底线状沉积。相反，当它们出现在局灶性圆顶状病变时，这些积聚物被称为玻璃疣。失明和玻璃疣被认为是同一实体的替代形式，与年龄匹配的对照组相比，AMD患者更有可能患有失明和大玻璃疣。典型的玻璃疣通常在视网膜中央凹内发现，与视锥光感受器和Müller细胞相关。这与另一种类型的富含脂质的AMD相关病变形成对比，称为视网膜下玻璃膜疣沉积，其位于光感受器和RPE之间，主要位于黄斑的富含视杆细胞光感受器的区域。有人推测，这些不同的富含脂质的视网膜病变可能反映了AMD不同的潜在病理生物学过程。
一些小的玻璃疣的存在，也被称为玻璃疣，被认为是眼睛正常老化过程的一部分。小玻璃疣与发展为晚期AMD的相当小的风险相关。然而，大量中等或大玻璃疣的存在，尤其是边界模糊的玻璃疣，通过多种疾病分类标准，包括年龄相关眼病研究和贝克曼黄斑研究分类委员会倡议，确定了从正常衰老到早期/中期AMD的过渡。中型和大型玻璃疣定义从正常衰老到疾病的转变的原因是因为它们与发展为威胁视力的晚期AMD的风险增加有关，包括渗出性AMD和GA 。对于双眼有大玻璃疣和色素异常的患者，5年内进展为晚期AMD的估计比率接近50%。
在许多生物化学和组织学研究中已经研究了玻璃疣的特定组成。累积起来，这些研究揭示了玻璃疣是高度异质性的，但具有显著的脂质组成，支持脂质代谢改变有助于AMD的发病机制。
考虑到心血管疾病和AMD患者有许多共同的危险因素，许多研究集中于检测AMD患者与非AMD对照者的血清脂蛋白谱。尽管有许多研究对这个问题进行了调查，但没有明确的共识，尽管最近的研究倾向于报告血清高密度脂蛋白增加与AMD风险增加之间的联系AMD与血清高密度脂蛋白升高之间的联系，但与其他血清脂蛋白无关。
多种证据支持脂质代谢改变在AMD发病机制中的作用，从AMD病变组成到全身脂质变化和遗传风险关联。确切的联系比最初假设的要复杂得多，最显著的例子是HDL升高与AMD风险增加的联系，这种联系由于局部脂质产生和体内平衡失调的重要性而变得复杂，以及具有潜在不同风险特征的HDL亚型的识别。