肺癌中的EGFR突变：从组织检测到液体活检

作者：臧彦 北京市朝阳区团结湖社区卫生服务中心

EGFR突变的存在预测了在一个分子定义的非小细胞肺癌（NSCLC）患者亚群中对EGF受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。因此，需要对NSCLC的EGFR检测，为NSCLC患者提供个性化的治疗选择和更好的预后。由于在大多数NSCLC中没有手术标本，因此目前可用的其他DNA来源是小活检和细胞学样本，但提供了有限和低质量的材料。为了解决这个问题，使用DNA的替代来源，如血液、血清和血浆样本，通常含有循环的游离肿瘤DNA或循环肿瘤细胞，正在成为一种新的肿瘤基因分型策略
随着决定肿瘤生长和发展的基因改变的数量不断增加，针对特定致癌途径的不同分子疗法已经被引入。特别是在肺癌的治疗方面取得了重大突破，而肺癌仍然是世界范围内恶性肿瘤患者死亡的主要原因。
直到最近，关于肺癌的治疗决定仅基于小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）之间的区别。如今，这种基于组织学特征的划分是通过识别肺癌不同分子定义亚型的基因改变的信息来整合的。特别是，腺癌的亚群可以通过编码酪氨酸激酶的基因的特定突变来定义，如EGFR和ALK，或下游信号通路，包括RAS/RAF/RAK/EK/MEK/ERK和PI3K/ AKT通路。对于肺腺癌中确定的选定分子改变，一种定义为“致癌基因成瘾”的现象已被证明发生：尽管癌细胞携带几种不同的基因修饰，一些肿瘤的生长依赖于单一途径，其封锁导致显著的生长抑制。这种现象已在携带EGFR突变或ALK重排的肺肿瘤中得到证实，这是驱动突变的例子和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗反应的预测生物标志物的明确例子因此，NSCLC的分子检测现在被广泛推荐
为所有NSCLC患者提供个性化的治疗方案和更好的结果。不幸的是，大多数NSCLC患者在晚期就被诊断出来了，没有可能的手术方法。因此，大约85%的NSCLC采用微创手术来获得诊断材料，如小活检和细胞学样本。这些程序通常提供有限的和低质量的生物样本，必须同时进行组织病理学和分子检测。在这方面，使用替代的DNA来源，如血液、血清和血浆样本来识别驱动分子改变，对于没有组织标本或高质量活检的患者，可能是一种替代策略
这篇综述将简要总结抗EGF受体（EGFR）治疗NSCLC的发展，重点关注与EGFR突变的分子诊断相关的问题，特别是可能的新策略来克服与分子谱的生物材料来源相关的问题。
肺癌中的EGFR配体/受体系统EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，是HER家族或ErbB家族的成员。在配体结合后，EGFR与HER家族的其他成员形成homo或异源二聚体，决定了胞内结构域的自磷酸化和下游信号通路的激活，包括RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路
EGFR在高达80%的人类原发性NSCLC中过表达，有证据表明它参与了肺癌的发病机制和进展。EGFR基因的突变在2004年的首次被描述，可以被认为是肺癌的第一个预测性生物标志物。事实上，在早期临床试验中，几乎所有对EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼有反应的NSCLC患者中都发现了EGFR的突变。
这些突变在EGFR的TK结构域的第18到第21个外显子中被发现，并包括点突变或帧内的小缺失或插入。大约250种不同的突变被描述为；最常见的是第19外显子的一组小帧内缺失和第21外显子的单点突变（L858R），约占所有EGFR突变的90%。其他突变包括719氨基酸残基的第18外显子点突变、第21外显子的L861Q突变和第19外显子的框内插入，均约占所有EGFR突变的6%。
EGFR突变在未被选择的白种人NSCLC患者中并不常见（占所有NSCLC患者的5.5%），而在东亚患者（33.4%）的患者中更为常见。然而，特定的临床和病理特征最有可能与这些分子的改变有关。特别是，激活突变在女性患者中比男性患者更常见（38.7 vs 10%），在腺癌中比在其他组织学亚型中（29.4 vs 1.8%），非吸烟者与当前或以前吸烟者（45.8 vs 7.1%）。
EGFR突变被定义为“激活”，因为它们决定了独立于配体结合的酪氨酸激酶结构域的激活，从而导致细胞增殖和存活的增加。它们也被认为是“致敏”突变，因为它们导致EGFR对吉非替尼和厄洛替尼等TKIs的敏感性增加，从而导致抑制磷酸化所需的药物浓度降低。这些药物与ATP与受体TK部分的胞内催化结构域的结合相竞争，导致EGFR、PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活降低，抑制细胞增殖和增强细胞凋亡。