除他汀以外的调脂药物

作者：欧小虹 北京市海淀医院

人体血脂代谢途径复杂，有诸多酶、受体和转运蛋白参与。临床上可供选用的调脂药物有许多种类，大体上可分为两大类：（1）降低胆固醇的药物。（2）降低 TG 的药物。其中部分调脂药物既能降低胆固醇，又能降低 TG。对于严重的高脂血症，常需多种调脂药联合应用，才能获得良好疗效。
降低胆固醇药物的主要作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成，加速 LDL 分解代谢或减少肠道内胆固醇的吸收，包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他调脂药（脂必泰、多廿烷醇）等。他汀类是我们比较熟悉的调脂药物，但除他汀以外的调脂药物还有很多，大家是否熟悉呢。下面为大家介绍除他汀以外的调脂药物。
一、胆固醇吸收抑制剂
1、依折麦布：能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。IMPROVE-IT研究表明 ACS 患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布能够进一步降低心血管事件。SHARP研究显示依折麦布和辛伐他汀联合治疗对改善慢性肾脏疾病（CKD）患者的心血管疾病预后具有良好作用。依折麦布推荐剂量为10mg/d。依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微且多为一过性，主要表现为头疼和消化道症状，与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用，禁用于妊娠期和哺乳期；
2、普罗布考：通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。普罗布考常用剂量为每次0.5g，2次/d。主要适用于高胆固醇血症，尤其是HoFH及黄色瘤患者，有减轻皮肤黄色瘤的作用。常见不良反应为胃肠道反应；也可引起头晕、头痛、失眠、皮疹等；极为少见的严重不良反应为QT间期延长。室性心律失常、QT间期延长、血钾过低者禁用；
3、胆酸螯合剂：为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。临床用法：考来烯胺每次5g，3次/d；考来替泊每次5g，3次/d；考来维仑每次1.875g，2次/d。与他汀类联用，可明显提高调脂疗效。常见不良反应有胃肠道不适、便秘和影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和血清TG＞4.5mmol/L（400mg/dl）；
4、其他调脂药：脂必泰是一种红曲与中药（山渣、泽泻、白术）的复合制剂。常用剂量为每次0.24-0.48g，2次/d，具有轻中度降低胆固醇作用。该药的不良反应少见。多廿烷醇是从甘蔗蜡中提纯的一种含有8种高级脂肪伯醇的混合物，常用剂量为10-20mg/d，调脂作用起效慢，不良反应少见；
二、降低 TG 的药物：
1、贝特类贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和激活脂蛋白脂酶（LPL）而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。常用的贝特类药物有：非诺贝特片每次0.1g，3次/d；微粒化非诺贝特每次0.2g/次，l次/d；吉非贝齐每次0.6g，2次/d；苯扎贝特每次0.2g，3次/d。常见不良反应与他汀类药物类似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等，血清肌酸激酶和ALT水平升高的发生率均＜1%。临床试验结果荟萃分析提示贝特类药物能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件危险降低10%左右，以降低非致死性心肌梗死和冠状动脉血运重建术为主，对心血管死亡、致死性心肌梗死或卒中无明显影响；
2、烟酸类
烟酸也称作维生素B3，属人体必需维生素。大剂量时具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。调脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关。烟酸有普通和缓释 2 种剂型，以缓释剂型更为常用。缓释片常用量为每次1-2g，1次/d。建议从小剂量（0.375-0.5g/d）开始，睡前服用；4周后逐渐加量至最大常用剂量。最常见的不良反应是颜面潮红，其他有肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症和消化道不适等，慢性活动性肝病、活动性消化性溃疡和严重痛风者禁用。早期临床试验结果荟萃分析发现，烟酸无论是单用还是与其他调脂药物合用均可改善心血管预后，心血管事件减少34%，冠状动脉事件减少25%。由于在他汀基础上联合烟酸的临床研究提示与单用他汀相比无心血管保护作用，欧美多国已将烟酸类药物淡出调脂药物市场；
3、高纯度鱼油制剂
鱼油主要成份为n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。常用剂量为每次0.5-1.0 g，3次/d，主要用于治疗高TG血症。不良反应少见，发生率约2％-3％，包括消化道症状，少数病例出现转氨酶或肌酸激酶轻度升高，偶见出血倾向。早期有临床研究显示高纯度鱼油制剂可降低心血管事件，但未被随后的临床试验证实；
4、新型调脂药物近年来在国外已有 3 种新型调脂药被批准临床应用。
（1）微粒体 TG 转移蛋白抑制剂：洛美他派（lomitapide，商品名为Juxtapid）于2012年由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，主要用于治疗 HoFH。可使 LDL-C 降低约40%。该药不良反应发生率较高，主要表现为转氨酶升高或脂肪肝；
（2）载脂蛋白 B100 合成抑制剂：米泊美生（mipomersen）是第2代反义寡核苷酸，2013年FDA批准可单独或与其他调脂药联合用于治疗HoFH。作用机制是针对Apo B信使核糖核酸（mRNA）转录的反义寡核苷酸，减少VLDL的生成和分泌，降低LDL-C水平，可使LDL-C降低25%。该药最常见的不良反应为注射部位反应，包括局部红疹、肿胀、瘙痒、疼痛，绝大多数不良反应属于轻中度；
（3）前蛋白转化酶枯草溶菌素9kexin9 型（PCSK9）抑制剂：PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL-C的清除。PCSK9抑制剂以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速，其中alirocumab、evolocumab和bococizumab研究较多。研究结果显示PCSK9抑制剂无论单独应用或与他汀类药物联合应用均明显降低血清LDL-C水平，同时可改善其他血脂指标，包括HDL-C，Lp（a）等。欧盟医管局和美国FDA已批准evolocumab与 alirocumab两种注射型PCSK9抑制剂上市。初步临床研究结果表明，该药可使LDL-C降低40%-70%，并可减少心血管事件。至今尚无严重或危及生命的不良反应报道。国内尚处于临床试验阶段；
三、调脂药物的联合应用
调脂药物联合应用可能是血脂异常干预措施的趋势，优势在于提高血脂控制达标率，同时降低不良反应发生率。由于他汀类药物作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率，联合调脂方案多由他汀类与另一种作用机制不同的调脂药组成。针对调脂药物的不同作用机制，有不同的药物联合应用方案。
1、他汀与依折麦布联合应用
两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀类的不良反应。多项临床试验观察到依折麦布与不同种类他汀联用有良好的调脂效果。IMPROVE-IT和SHARP研究分别显示ASCVD极高危患者及CKD患者采用他汀与依折麦布联用可降低心血管事件。对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗（Ⅰ类推荐，B级证据）；
2、他汀与贝特联合应用
两者联用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，降低sLDL-C。贝特类药物包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特等，以非诺贝特研究最多，证据最充分。既往研究提示，他汀与非诺贝特联用可使高TG伴低HDL-C水平患者心血管获益。非诺贝特适用于严重高TG血症伴或不伴低HDL-C水平的混合型高脂血症患者，尤其是糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常，高危心血管疾病患者他汀类治疗后仍存在TG或HDL-C水平控制不佳者。由于他汀类和贝特类药物代谢途径相似，均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，因此，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，开始合用时宜用小剂量，采取晨服贝特类药物、晚服他汀类药物的方式，避免血药浓度的显著升高，并密切监测肌酶和肝酶，如无不良反应，可逐步增加他汀剂量；
3、他汀与PCSK9抑制剂联合应用
尽管PCSK9抑制剂尚未在中国上市，他汀与PCSK9抑制剂联合应用已成为欧美国家治疗严重血脂异常尤其是FH患者的联合方式，可较任何单一的药物治疗带来更大程度的LDL-C水平下降，提高达标率。FH尤其是HoFH患者，经生活方式加最大剂量调脂药物（如他汀+依折麦布）治疗，LDL-C水平仍＞2.6 mmol/L的ASCVD患者，加用PCSK9抑制剂，组成不同作用机制调脂药物的三联合用；
4、他汀与n-3脂肪酸联合应用
他汀与鱼油制剂n-3脂肪酸联合应用可用于治疗混合型高脂血症，且不增加各自的不良反应。由于服用较大剂量n-3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险，并增加糖尿病和肥胖患者热卡摄入，不宜长期应用。此种联合是否能够减少心血管事件尚在探索中。

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