贝特类降脂剂的初步探讨

作者：李晶晶 北京市中关村医院

贝特类降脂剂对动脉粥样硬化的作用机理的初步探讨

贝特类（纤维酸衍生物）是一种常见的降血脂药物，它能明显地降低三酸甘油，并能使LDL-C和HDL-C增加。由于大量的临床实验证明，贝特类在临床上正逐步受到关注。其作用机理与其活化过氧化物酶活化受体α（PPARα）有很大关系。实验结果显示，贝特类对动脉粥样硬化的抑制作用，除具有调脂作用外，还可改善非脂质性危险因子。现就其抗动脉粥样硬化作用机理进行综述。

1种贝特类药物对血脂代谢的影响

1.1.提高脂蛋白脂酶活性的贝特类在转录水平上能诱导脂蛋白脂酶的表达，从而促进甘油三酯含量高的脂蛋白（LDL，乳糜，和中间密度脂蛋白）微粒中的甘油三酯组分进行水解[1]。另外，活化 PPARα能降低肝脏细胞载脂 CⅢ（Apo-CⅢ）基因的转录，而不会对其产生影响，因此能降低甘油三酯的脂蛋白中Apo-CⅢ/ApoE的比例，从而提高其清除率。

1.2促进肝中脂肪酸的吸收及肝内甘油三酯的合成，在动物试验中，贝特类能诱导肝内的脂肪酸运输和乙酰辅酶 A的合成，从而促进肝脏对脂肪酸的吸收和转化，从而增加脂肪酸在β-氧化过程中的分解速率，从而降低其合成的程度，从而降低其合成的程度，从而实现由合成甘油三酯转变为脂肪酸分解。贝特类还能影响人体的脂肪酸摄取、转化和分解代谢。另外，贝特类还能抑制脂肪组织中的荷尔蒙敏感脂酶，从而降低其产生，从而进一步抑制肝内甘油三酯的合成。

1.3提高 HDL的含量，并促进其反向运输 PPARα，可以活化 HDL代谢中的5个关键基因，它们通过调控 HDL的表达来调节 HDL的代谢：一方面，通过对Apo-AI、Apo-AII、脂蛋白脂肪酶基因的表达来促进 HDL的合成；另外，三磷酸腺苷结合转运体A1、CD-36、 B型清道夫受体等三种高密度脂蛋白受体的表达，使其更快地排出体外，并被肝细胞吸收，促进胆固醇的逆向运输。

1.4降低 VLDL与 HDL间中性脂质的交换

贝特类能有效地降低血清甘油三酯含量，抑制脂转蛋白的活性，并能降低 VLDL与 HDL间的中性脂（甘油三酸酯和胆固醇）的交换，从而防止 HDL和Apo-AI的生成，从而减缓 HDL和Apo-AI的清除速度[3]。

另外，贝特类还能提高 LDL与 LDL受体的亲合性，从而加速 LDL的清除。

2种贝特抗炎活性研究

核因子κ B （NF-κ B）对多种炎症因子（IL-2、IL-6）、粘附分子（VCAM-1,ICAM-1）和趋化因子（MCP-1）具有重要的调控作用。贝特类药物可以促进NF-κ B细胞的活化，促进NF-κ B细胞的活化，从而抑制NF-κ B所致的炎性因子基因转录活性，从而减少炎症反应。另外，贝特类还能通过生理途径影响c-Jun氨基末端，使其与 DNA的结合活性下降，进而调节其转录活性，进而抑制炎症反应。

另外，贝特类对 C反应蛋白（CRP）的表达有一定的抑制作用，而且这种作用与其降血脂无关。有研究显示，非诺贝特对高血脂患者的高敏 CRP有明显的下降作用。

TNF-α（TNF-α）是一种具有多种生物活性的细胞因子。PPAR-α激动剂对内脂多糖介导的TNF-α的表达有一定的剂量依赖性[7]。非诺贝特对高甘油三酯患者TNF-α血浆浓度有明显的下降作用。

IL-6是一种具有多种免疫调节作用的细胞因子。PPAR-α激活剂能明显抑制IL-6的表达，并能明显减少高血脂患者血浆IL-6水平。

另外，非诺贝特对 IIb高血脂患者 IIb患者IL-1β的产生有明显的抑制作用[10]。

CD40-CD40L是一种重要的细胞信号通路，它参与了血管病变的形成和发展。体外实验结果显示，非诺贝特能明显减少 CRP诱发的CD40和CD40L的表达。

此外，临床试验也表明非诺贝特对混合型高血脂患者的CD40L、IL-1α均有一定的抑制作用。

3种 Beta对凝血-纤溶系统影响的研究

高血脂往往伴随着凝血-纤溶系统的异常，其中甘油三酯浓度的增高对凝血和纤溶作用的影响很大。越来越多的研究显示，贝特类具有一定的凝血-纤溶作用，它可以降低IV-Polymphosphase复合物，凝血因子Ⅱ，片段F1+2，以及血小板的活力，从而减少纤维溶酶原活化抑制剂的生成[5,13,14]。

另外，贝特类还能减少在基础状态和IL-6的诱导下的人肝细胞中的纤维蛋白原β基因的表达。临床研究发现，非诺贝特对纤维蛋白原和某些凝血素的含量均有一定的影响。姜妮等

结果表明：苯扎贝特对青年期生存期心肌炎有明显的抑制作用，并能明显降低心肌炎的发生。Branchi等[15]比较了几种不同的贝特类和他汀类调脂药物对血浆纤维蛋白原的作用，发现非诺贝特、苯扎贝特治疗4个月后，其血浆纤维蛋白原含量下降10%~15%。

4种贝特抑制胰岛素抵抗及脂联素的作用

脂联素是一种由脂肪细胞产生的具有生物活性的多肽。脂联素是一种能提高骨骼肌细胞脂肪酸氧化及糖吸收的激素，能显著提高胰岛素的糖异生效应，并能抑制肝脏糖元的合成。提高血清脂联素的浓度或者提高其对局部的敏感度，可以防止或治疗与代谢综合症、糖尿病和动脉粥样硬化症等相关的胰岛素抵抗。

PPAR-α激动剂能提高胰岛素抵抗模型的胰岛素敏感性，降低体内脂肪水平。其机理是通过降低脂肪酸介导、胰岛素刺激的葡萄糖在骨骼肌肉中的分布、降低甘油三酯的浓度，从而提高胰岛素的敏感性。另外，贝特类还能促进胰岛β细胞的胰岛素分泌，促进细胞表面脂联素受体的表达，从而提高胰岛素的耐受性[5,17,18]。

一系列的临床研究也显示贝特类能有效地抑制脂联素的表达及胰岛素抵抗。在代谢综合征患者中，非诺贝特可以提高胰岛素抵抗。在不减重的情况下，对原发高甘油三酯的患者，非诺贝特仍然能使其血浆甘油三酯下降，HDL-C增高，脂联素水平明显提高，胰岛素耐受性明显提高。这表明非诺贝特提高脂联素的水平与降低体内脂肪含量无关[6]

“……”另外一项研究还显示，联合使用非诺贝特单药和阿托伐他汀联合治疗混合型

高血脂患者血清脂联素浓度升高，胰岛素抵抗得到明显改善，阿托伐他汀单独使用未见明显效果[20]。

5种贝特类药物对血管内皮的影响

血管内皮细胞的迁移是其形成的主要原因。在动脉粥样硬化后期，血管内皮细胞的迁移会导致斑块破裂出血的发生。同时，新生血管的生成也为炎症因子的侵入提供了一个重要途径。PPAR-α激活剂能有效地抑制大血管和微血管内皮细胞的迁移，从而防止由代谢异常引起的血管病变。非诺贝特在10微摩尔/L时具有明显的抗迁移活性，20微摩尔/L时对 VEGF的内皮细胞的迁移有明显的抑制作用。

内皮功能障碍是冠心病发生的重要原因。内皮功能不全时，可使血管壁发生炎性细胞粘附，释放出炎性物质，进而引发凝血机制的血栓。因此，对血管内皮细胞的保护与增强，是预防和治疗动脉粥样硬化的关键。环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特等药物对血管内皮血管收缩有显著的促进作用，但吉非贝齐不具有这种效应。其作用机制主要有两个方面：第一，血液流动介导的内皮血管扩张功能与血浆总胆固醇、低密度脂蛋白 C及非HDL-C有显著的相关性；其次， PPAR-α激动剂能够促进 NOS的产生，减少血管壁的氧化压力，提高 NOS的活性，从而提高内皮细胞的功能[13,21,22]。

综上所述，贝特类是一种多效性的降脂药，但它的治疗效果是否取决于它的不调脂效果，还没有一个明确的结论。贝特是一种具有临床应用价值仅次于他汀类药物的贝特类药物，在世界范围内的市场份额超过了4亿美元，而我国的贝特类药物在国内的比例在13%~15%左右，其中进口药品约占了一半，主要是德国宝灵曼（苯扎贝特）的必调脂（苯扎贝特），法国（利博福尼）的立平脂（非诺贝特），德国史达德（史达德）的脂康平（苯扎贝特）等。