微剂量抗肿瘤药物的多重评价就地在软组织肉瘤患者的肿瘤微环境中

作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

目的:
癌症药物开发中的一个持续问题是在实验室模型中观察到的强大抗肿瘤药物活性与在临床试验中用相同药物治疗患者时经常观察到的有限益处之间的不一致。精确模拟人类肿瘤复杂性的困难可能是这个问题的基础。为了解决这个问题，我们开发了比较在活生物体内肿瘤学(CIVO)，这使得就地在患者肿瘤中同时使用多种微量药物的研究。本研究旨在测试CIVO在软组织肉瘤(STS)患者中的安全性和可行性。
患者和方法:
我们进行了一项单组、前瞻性、13名患者的初步研究。计划进行切口活检或肿瘤切除的患者在手术前1至3天进行静脉注射。通过八根针中的每一根以柱状方式将盐水或微量抗癌剂经皮注射到肿瘤中。切除后，评估注射组织中的药物反应。
结果:
主要目标已经达到，确立了CIVO的可行性和安全性。装置相关不良事件仅限于一过性1级非严重事件。此外，通过IHC或NanoString GeoMx数字空间剖面仪对局部肿瘤对CIVO微量注射药物的反应进行生物标志物评估，证实了与每种药物的已知作用机制、对肿瘤微环境的影响和历史临床活动的一致性。
结论:
这些结果是使用CIVO作为转化研究工具的一个进步，用于在0期试验的新方法中对研究药物和药物组合进行早期评估。
翻译关联
新抗癌药物从I期试验到FDA批准的成功率低得令人无法接受，徘徊在10%左右。因此，需要有潜力改进转化肿瘤学的新研究平台。我们开发了CIVO平台，以便在肿瘤仍然完整并位于患者体内时，能够同时直接在实体肿瘤中研究多种药物。在这个首次临床试验中，我们证明了在实体瘤患者中使用CIVO进行药物评估是安全可行的。此外，肿瘤细胞和微环境反应与本次试验中使用的药物的已知作用机制和临床效果一致。通过对癌症患者的多种药物进行安全评估和比较，CIVO代表了临床前实验和临床研究之间的潜在桥梁。
介绍
大多数进入I期试验的研究肿瘤药物未能为癌症患者提供显著的治疗益处(一).进入第一阶段的药物的低批准率(10%)强调了这一点(2).缺乏可靠的实验室模型来测试新药物并准确预测患者的成功是一个长期存在且公认的挑战(3, 4).可用于临床前研究的大量啮齿类动物异种移植物模型通常缺乏全功能免疫系统或完全相关的人类肿瘤微环境(TME)，因此不能准确捕捉人类实体瘤的复杂性和行为(5).评估患者来源的肿瘤外植体、切片、类器官和球体的新方法可能部分解决这个问题(6, 7).然而，所有这些都需要一定程度的实验室操作，并且都缺乏对仅存在于癌症患者中的生理影响的访问，包括但不限于人体循环和代谢。新的研究工具和创新方法能够安全快速地评估早期研究药物的治疗潜力，可以提高优先考虑有益的新疗法的能力。
比较级在活生物体内开发肿瘤学(CIVO)平台是为了能够同时并直接在癌症患者的完整TME中研究多种早期研究药物和药物组合(8).考虑到FDA对人类患者药物早期评估的0期指南，CIVO被设计为将微剂量的多种药物引入肿瘤内不同的可追踪位置。药物插入后数小时至数天，切除注射的组织，并评估捕获肿瘤细胞的局部药物诱导事件和对药物暴露的TME反应。我们以前报道过，在癌症异种移植模型中，微注射后对批准的药物、研究试剂和药物组合的局部肿瘤反应正确地预测了对相同的全身递送疗法的反应(8–10).我们还建立了在兽医诊所中检测患有软组织肉瘤(STS参考文献。11).在这些研究的基础上，我们在患有STS的人类患者中开展了一项多点非显著风险临床可行性研究。主要目的是评价:(1)安全性和(2)在STS患者中使用CIVO进行多药研究的可行性。选择STS作为这项研究的适应症，主要是因为病变的表面可及性，从而有利于CIVO显微注射。此外，STS是一种高度异质性的疾病，目前已知有100多种亚型(12–14).STS的异质性以及对抗癌药物的大量预先存在的临床反应数据使得能够早期评估由CIVO诱导的局部肿瘤反应是否与对全身给药的临床反应一致。我们的目的是初步评估CIVO是否最终可被药物开发商用于预测早期研究药物的治疗潜力，即通过捕获肿瘤内药物微量给药后局部药物暴露对肿瘤细胞和TME的影响