神经病理性疼痛口服药物的选择策略

作者：薛丹中国航天科工集团七三一医院

神经病理性疼痛（Neuropathic Pain, NP）是由躯体感觉系统损伤或疾病引发的慢性疼痛，其机制涉及神经损伤后离子通道异常、神经递质失衡、中枢敏化等，临床表现为自发性疼痛、痛觉过敏或异常性疼痛（如针刺感、烧灼感）。口服药物是 NP 治疗的核心手段，选择需基于疼痛病因、患者个体特征（年龄、合并症）及药物安全性，遵循 “阶梯选择、个体化优先” 原则。以下从药物分类、适应症、选择逻辑及注意事项展开说明。

一、一线口服药物：疗效明确，安全性较高

一线药物是 NP 治疗的首选，基于多项随机对照试验（RCT）证实其对多种 NP 亚型有效，且不良反应相对可控，适用于大多数患者（包括老年人、轻中度合并症者）。

1. 钙离子通道调节剂（α2δ 配体）

作用机制：通过与电压门控钙离子通道的 α2δ 亚基结合，减少脊髓背角神经元钙离子内流，抑制痛觉信号传递（如 P 物质、谷氨酸释放），同时调节中枢情感相关通路（缓解疼痛伴随的焦虑）。
代表药物：

· 普瑞巴林：生物利用度高（＞90%），起效快（1-3 天），不经肝脏代谢（肾功能不全者需调整剂量）。对糖尿病周围神经病变（DPN）、带状疱疹后神经痛（PHN）、脊髓损伤后神经痛（SCI-P）均有明确疗效。推荐起始剂量 75mg / 次（每日 2 次），根据疼痛缓解度和耐受性可增至 150-300mg / 日（分 2 次），最大剂量 600mg / 日（需警惕头晕、嗜睡）。

· 加巴喷丁：与普瑞巴林机制相似，但生物利用度随剂量增加而下降（非线性药代动力学），需逐步滴定。对 PHN、DPN、三叉神经痛（TN）有效，尤其适合合并癫痫的 NP 患者（兼具抗癫痫作用）。起始剂量 300mg / 日（睡前服用），每周递增 300-600mg，常用维持剂量 900-1800mg / 日（分 3 次），最大剂量 3600mg / 日（需避免突然停药，以防戒断反应）。

优势：无严重器官毒性，与其他药物相互作用少（不影响肝酶），适合长期使用。
不良反应：常见头晕、嗜睡、外周水肿（与剂量相关），老年人需警惕跌倒风险（建议起始低剂量，缓慢加量）。

2. 抗抑郁药：兼具镇痛与情感调节作用

作用机制：通过抑制 5 - 羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取，增强脊髓下行镇痛通路（5-HT/NE 能系统），同时改善疼痛伴随的抑郁 / 焦虑（NP 患者合并抑郁发生率达 30%-50%）。
代表药物：

· 度洛西汀：5-HT 和 NE 双重再摄取抑制剂（SNRI），经肝脏代谢（CYP2D6/CYP1A2），对 DPN、PHN、纤维肌痛（虽属中枢性疼痛，常与 NP 重叠）有效。推荐起始剂量 30mg / 日（1 周后增至 60mg / 日），最大剂量 120mg / 日（需监测血压，可能引发轻度升高）。

· 阿米替林：三环类抗抑郁药（TCA），抑制 5-HT/NE 再摄取同时阻断组胺、胆碱能受体。对 PHN、创伤后神经痛（如术后神经瘤痛）有效，但因抗胆碱能副作用（口干、便秘、尿潴留）和心脏毒性（QT 间期延长），目前更适用于其他药物无效的患者。起始剂量 10-25mg / 晚（睡前服用），逐步增至 50-100mg / 日（不超过 150mg / 日，避免过量致死）。

优势：度洛西汀对 “疼痛 + 抑郁” 共病患者更优；阿米替林价格低廉，对难治性 NP 仍有一定效果。
不良反应：度洛西汀可能引发恶心（起始剂量可分餐服用）、轻度血压升高（高血压患者需监测）；阿米替林的抗胆碱能副作用（便秘、视物模糊）对老年人风险较高（尤其合并前列腺增生、青光眼者禁用）。

3. 局部外用与口服联合：轻中度局限性 NP

作用机制：局部药物通过皮肤渗透，作用于外周神经末梢，减少局部痛觉信号，全身吸收少（安全性高）。
代表药物：

· 利多卡因贴剂（5%）：通过阻断钠通道抑制外周神经异常放电，适用于局限性 NP（如 PHN 的胸背部疼痛、创伤后局部神经痛）。用法：每次贴敷 1-3 贴（每贴覆盖 10cm×14cm），持续 12 小时 / 天（避免 24 小时连续使用，以防皮肤刺激）。

· 口服与局部联合：对轻中度 NP（如 DPN 的足部疼痛），可在口服一线药物基础上加用利多卡因贴剂，减少口服药剂量（降低全身不良反应）。

二、二线口服药物：适用于一线药物无效或特殊亚型

二线药物疗效证据相对有限，或不良反应风险较高，通常在一线药物治疗失败后选用，需严格评估患者耐受性（如肝肾功能、合并用药）。

1. 抗癫痫药（除加巴喷丁外）

作用机制：通过阻断电压门控钠通道（如卡马西平）或调节 γ- 氨基丁酸（GABA）系统（如丙戊酸钠），抑制神经异常放电。
代表药物：

· 卡马西平：对三叉神经痛（TN）有特效（一线地位），对其他 NP（如 PHN）疗效不及普瑞巴林。起始剂量 100mg / 次（每日 2 次），逐步增至 400-800mg / 日（最大 1200mg / 日）。需注意：可能引发严重皮疹（Stevens-Johnson 综合征，亚洲人 HLA-B*1502 基因型风险高，用药前建议基因检测）、白细胞减少（定期查血象）。

· 奥卡西平：卡马西平的衍生物，皮疹风险较低，对 TN 和部分 PHN 有效。起始剂量 300mg / 日，逐步增至 600-1200mg / 日，需监测低钠血症（尤其老年人）。

2. 阿片类镇痛药

作用机制：通过激动中枢 μ 阿片受体，抑制痛觉传导，同时激活内源性镇痛系统。
代表药物：

· 羟考酮：缓释制剂（如奥施康定）适用于难治性 NP（如癌症相关神经痛、脊髓损伤后重度疼痛），起始剂量 5mg/12h，根据疼痛调整（最大剂量无上限，但需警惕呼吸抑制）。

· 曲马多：弱效阿片类 + 5-HT/NE 再摄取抑制作用，适用于轻中度 NP（如 DPN 合并骨关节炎痛），起始剂量 50mg / 次（每日 3 次），最大 400mg / 日。需注意：可能引发癫痫（与剂量相关）、5 - 羟色胺综合征（与 SSRIs 联用禁忌）。

使用原则：阿片类仅用于其他药物无效的重度 NP，且需签署知情同意书，定期评估成瘾风险（如剂量是否快速递增），避免长期使用（可能导致痛觉过敏）。

3. 其他二线药物

· ** topical 辣椒碱乳膏（0.075%）**：通过消耗神经末梢的 P 物质（痛觉介质）缓解疼痛，适用于 PHN、DPN 的局部疼痛。用法：每日 3-4 次涂抹于疼痛部位，初期可能加重烧灼感（需坚持 1-2 周起效）。

· N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂：如美金刚，对中枢性 NP（如卒中后疼痛）可能有效，但证据较弱，需个体化试用。

三、按 NP 亚型选择药物：病因导向的精准用药

不同病因的 NP 病理机制存在差异，药物选择需结合病因 “对症用药”，提高疗效。

四、个体化选择：关注患者个体特征

药物选择需结合患者年龄、合并症、药物耐受性及经济因素，避免 “一刀切”。

1. 年龄因素

· 老年人（＞65 岁）：优先选择不经肝脏代谢（如普瑞巴林）或安全性高的药物，避免抗胆碱能药物（如阿米替林）和高风险抗癫痫药（如卡马西平）。起始剂量为成人的 1/2（如普瑞巴林 75mg / 日），缓慢加量（每 7-10 天调整一次），警惕头晕、低血压（跌倒风险）。

· 中青年（18-64 岁）：可根据疗效需求选择药物（如合并抑郁优先度洛西汀），允许较快滴定至有效剂量（如普瑞巴林 300mg / 日）。

2. 合并症与药物相互作用

· 肾功能不全：普瑞巴林、加巴喷丁主要经肾脏排泄，需按肌酐清除率调整剂量（如肌酐清除率＜30ml/min 时，普瑞巴林减半）；避免使用氨基糖苷类抗生素（加重肾损伤）。

· 肝功能不全：度洛西汀、卡马西平经肝脏代谢，需减量（如度洛西汀 30mg / 日起始）；优先选择普瑞巴林（无肝代谢）。

· 合并高血压 / 心脏病：避免阿米替林（可能升高心率、加重心律失常）；度洛西汀可能轻度升高血压，需定期监测。

· 合并抑郁 / 焦虑：优先选择度洛西汀（双重作用），或普瑞巴林（兼具抗焦虑作用），避免单用阿片类（可能加重抑郁）。

3. 药物耐受性与依从性

· 对头晕敏感者：优先选择度洛西汀（镇静作用较弱），或小剂量普瑞巴林（分 3 次服用，避免睡前单次大剂量）。

· 经济条件有限者：加巴喷丁、卡马西平价格较低，可作为替代（需权衡不良反应风险）。

五、联合用药原则：增效减毒

当单药治疗（足量、足疗程，如普瑞巴林 300mg / 日持续 4 周）效果不佳时，可考虑联合用药，目标是 “机制互补、剂量降低、不良反应叠加少”。

· 一线药物联合：如普瑞巴林（抑制钙离子通道）+ 度洛西汀（增强 5-HT/NE），适用于 DPN、PHN 等，两药剂量均为单药的 1/2-2/3（如普瑞巴林 150mg / 日 + 度洛西汀 30mg / 日）。

· 口服 + 局部联合：如普瑞巴林 + 利多卡因贴剂，适用于局限性 NP（如 PHN 的胸壁疼痛），减少口服药剂量。

· 避免禁忌联合：如度洛西汀（5-HT 再摄取抑制剂）与 MAOIs（单胺氧化酶抑制剂）联用可能引发 5 - 羟色胺综合征（高热、意识障碍），需间隔 14 天以上；阿片类与苯二氮䓬类联用可能增强呼吸抑制（需严格监测）。

六、注意事项：提高治疗安全性与依从性

1. 足量足疗程评估：一线药物需使用至足量（如普瑞巴林 300mg / 日）并持续 4-6 周后再评估疗效，避免过早换药（部分药物起效较慢，如度洛西汀需 2-4 周）。

2. 不良反应管理：头晕、嗜睡多在用药 1-2 周后缓解，可通过 “小剂量起始、缓慢加量” 减轻；便秘（如阿米替林）可联用乳果糖；皮疹（如卡马西平）需立即停药并就医。

3. 避免突然停药：普瑞巴林、加巴喷丁突然停药可能引发戒断症状（如焦虑、失眠、感觉异常），需逐步减量（每周减 50%）。

4. 多学科协作：对难治性 NP（如疼痛评分＞7 分，影响睡眠 / 生活），需联合疼痛科、神经科、心理科制定方案（如药物 + 介入治疗 + 心理干预）。

总结

神经病理性疼痛口服药物选择需遵循 “一线优先、病因导向、个体化调整” 原则：优先使用普瑞巴林、度洛西汀等一线药物，根据 NP 亚型（如 TN 首选卡马西平）和患者特征（如老年人避用阿米替林）调整；单药无效时谨慎联合用药，关注药物相互作用和不良反应。核心目标是在控制疼痛（数字评分法 NRS≤3 分）的同时，最大限度维持患者生活质量，避免因药物副作用影响功能（如跌倒、认知下降）。建议建立长期随访机制（每 4-8 周评估一次），根据疗效和耐受性动态调整方案，实现 “有效、安全、可持续” 的治疗目标。