单片固定复方制剂在基层医疗机构临床应用现状及挑战

作者：宗敏 首都医科大学附属北京朝阳医院(西院)

中国医疗保健国际交流促进会高血压专业委员会《基层医疗机构规范高血压用药管理项目》专家组 . 发表在中国全科医学上的《单片复方制剂降压药物在基层医疗机构中的临床应用专家建议》中明确推荐基层医疗机构尽早使用单片复方制剂（SPC）。为了更有效地提高基层高血压患者的达标率，医生在评估患者血压以及临床风险后，推荐早期使用SPC。各类传统SPC和新型SPC均适合于基层医疗机构高血压患者，大部分患者可使用常规剂量SPC，高龄老年（≥80岁）和虚弱高血压患者可从低剂量SPC开始应用。

指南中提出SPC使用注意事项：

对于传统SPC，避免不合理的联合用药。了解传统SPC中各成分及其主要不良反应和禁忌证。传统SPC之间不宜联合。其主要成分大部分相同或相似，不良反应也可能会叠加。

对于新型SPC，注意部份患者需检测指标。含有ACEI/ARB的新型SPC：注意监测患者血钾、肌酐等，慎用于肾功能中度以上损害的患者；含有利尿剂的新型SPC，应注意监测患者电解质、尿酸、血糖和血脂等，慎用于严重肝肾功能损害的患者；含有利尿剂的SPC慎用于痛风。含有ACEI/ARB的新型SPC禁用于妊娠、双侧肾动脉狭窄和高钾血症的患者。

基层医疗机构应用SPC降压药物的治疗路径：

第三种药物包括：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类利尿剂，第三种药物应避免联合使用ACEI+ARB、尽量避免与SPC中的药物成分重复。 

复方利血平氨苯蝶啶片（0号）是最常用的传统SPC降压药。是我国自主研发的创新药，也是传统SPC中循证证据最多的药物。复方利血平氨苯蝶啶片的创新点主要体现在：根据高血压联合治疗的基本原则，结合当时可用降压药物种类和国情特点，复方利血平氨苯蝶啶片采用优选法指导药物配伍，经反复对比试验，筛选出疗效最佳、安全性最高的配方。

复方利血平氨苯蝶啶片4种有效成分的降压作用机制各不相同：

其中，氢氯噻嗪和氨苯蝶啶为利尿剂，可抵消利血平和血管扩张剂引起的水钠潴留。氢氯噻嗪排钠可以使血管壁钠离子浓度降低，血管对儿茶酚胺类物质及血管紧张素的反应性减弱，引起血管扩张和外周血管阻力降低，增加其他降压药物的降压效果。而氨苯蝶啶为保钾利尿剂，可减少氢氯噻嗪导致的低血钾症。

硫酸双肼屈嗪为血管扩张剂，能进入血管平滑肌细胞导致血管扩张而起到降压作用。

利血平是一种具有中枢和外周双重作用的交感神经抑制剂，可对抗血管扩张剂和利尿剂引起的交感神经兴奋、心率加快。

由此可见，复方利血平氨苯蝶啶片的配方协同增效，拮抗不良反应，体现了其配方的科学合理性，各成分单药或联合治疗在高血压的治疗中发挥了主导作用，有效降低了高血压人群卒中和心血管事件的发生风险。

专家建议中指出复方利血平氨苯蝶啶片优势：因其具有长效性（1次/d）、使用方便、良好的有效性及安全性等特点，在我国基层使用较为广泛。

发表在中华疾病控制杂志上的隶属于国家十一五支撑项目的一项对全国14个省会城市的11,861名社区中的原发性高血压患者服用降压0号的情况进行流行病学调查。通过4周的随访和血压测量, 观察患者服用降压0号后的血压控制情况。结果发现，服用复方利血平氨苯蝶啶片每天一次、每次一片患者，服药2周后平均收缩压和舒张压分别为137mmHg、85mmHg，服药4周后分别为131mmHg、81mmHg，且入组时、服药2周、4周的收缩压或舒张压之间均有显著差异（P＜0.001）。

至于患者血压达标率，轻、中、重度血压患者的血压达标率分别为80.9%、68.2%、54.6%，我们发现高血压程度越轻者，治疗后的血压达标率越高。从整体人群来看，服用复方利血平氨苯蝶啶片4周患者的血压总体达标率高达68.4%。

另外一项多中心长期开放研究，纳入182例舒张压95-114mmHg且收缩压<180mmHg的患者，采用北京降压0号每日1-2 片治疗1年, 观察降压疗效及不良反应。

结果发现，治疗8周、6个月和12个月达到正常血压值（<140/90mmHg）的患者比例分别为73.1%、81.5%和84.6%；达到理想血压值（<130/85mmHg）的患者比例分别为37.4%、43.3%和52.6%。无严重不良反应发生。可见，轻中度原发性高血压患者单一采用复发利血平氨苯蝶啶片治疗12个月可显著降低血压，安全性好。

隶属于国家“十五”科技攻关资助项目的一项纳入1,799例原发性高血压患者的研究，采用以社区为基础的实验研究方法，随机分为复方利血平氨苯蝶啶片组和常规治疗组，治疗3年，比较两组的降压效果。

结果发现，治疗3年后，复方利血平氨苯蝶啶片组的血压达标率分别为90.0%和79.5%，均较基线有显著提高。此外，与常规治疗组相比，复方利血平氨苯蝶啶片组的收缩压和舒张压平均下降幅度均显著更高（P<0.001），且达标率高出10.5%，因此两组相比，复方利血平氨苯蝶啶片组降压效果更明显。

注：血压达标率参照我国2005年高血压防治指南中高血压的定义，治疗后收缩压＜140mmHg及舒张压＜90mmHg者为达标。

疗效方面，我们再看看复方利血平氨苯蝶啶片降压治疗的平稳性。

这是一项多中心开放试验，纳入75例轻、中度原发性高血压患者，采用SPACELAB90706动态血压仪监测接受复方利血平氨苯蝶啶片治疗前后动态血压，并计算谷峰比值。

结果发现，收缩压谷峰比为88.9％，舒张压谷峰比为73.3%。

由此可见，复方利血平氨苯蝶啶片每日一次服药可平稳降低血压。

注：谷峰比（T/P）是反映降压药物对血压控制平稳程度的重要指标。谷效应是指降压药物在每次服药后血压降幅最小时的血压降低值（即治疗前后的血压差值），峰效应是指每次服药后达最大效应时的血压降低值。美国食品和药品监督管理局（FDA）制定的标准是，谷峰比大于50%的药物是长效降压药物，可以指导病人每日服用一次进行治疗。

那么，复方利血平氨苯蝶啶片降压平稳降压的疗效能否持续24h？

这是一项随机、开放、平行对照研究，纳入57例原发性高血压患者，分别应用复方利血平氨苯蝶啶片和氢氯噻嗪治疗8周，应用动态血压监测，测定治疗前后的动态血压、诊室血压、心率及相关血清生化指标。

结果发现，治疗8周后，复方利血平氨苯蝶啶片治疗后诊室血压、24小时动态血压、收缩压负荷及舒张压负荷均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P<0.01），且心率较治疗前无明显变化。

同时，复方利血平氨苯蝶啶片收缩压和舒张压的谷峰比分别为60.59％和78.13％，平滑指数（SI）分别为0.72±0.27和1.09±0.2。说明每日一次服用复方利血平氨苯蝶啶片可以平稳地降低血压，并维持24ｈ疗效。

平滑指数为治疗后24小时每小时血压变化的均值与其标准差的比值， SI越高，24小时降压效果越大越均衡。平滑指数计算方法：计算相对应的每小时治疗前与治疗后血压之差，获得24小时血压平均下降值和标准差，平滑指数24小时血压下降均值/标准差。

高血压患者常伴不同程度的靶器官损害，我们来看看复方利血平氨苯蝶啶片对靶器官的保护作用。

这是一项纳入60例经彩色多普勒超声心动图确诊有左室肥厚的患者，随机分为两组，复方利血平氨苯蝶啶片组（n=30）及吲哒帕胺组（n=30），主要评估两组药物降压治疗后对左室肥厚逆转情况。

结果发现，与治疗前相比，复方利血平氨苯蝶啶片组的左室质量指数、左室舒张末期内径、室间隔厚度、左室后壁厚度均显著降低（P<0.05），而吲达帕胺组治疗前后各项指标均无显著差异。这说明复方利血平氨苯蝶啶片可显著逆转左室肥厚、改善左室舒张功能。

众所周知，高血压是心脑血管最重要的危险因素。那么，复方利血平氨苯蝶啶片在降低心脑血管疾病风险方面疗效如何呢？

来自中国医学科学院阜外医院和北京朝阳医院1,036例临床观察得是数据表明，复方利血平氨苯蝶啶片的症状有效率为96.9%，降压有效率为92.3%，病人血压下降平稳，四周内高、低压平均下降40mmHg至30mmHg。此外，五年的研究发现：急性心肌梗塞发病率累计下降62%，脑卒中发病率和死亡率分别累计下降89%和76%。说明复方利血平氨苯蝶啶片有效降低高血压人群卒中和心血管事件的发生风险。

而复方利血平氨苯蝶啶片治疗后是不会造成电解质紊乱的。

隶属于国家“十一五”支撑项目以及国家“十五”支撑项目的一项随访观察1,162例社区原发性高血压患者长期服用复方利血平氨苯蝶啶片后血钾、血钠和血尿酸代谢改变情况的研究，结果发现，与基线相比，原发性高血压患者服用复方利血平氨苯蝶啶片后血钾、血钠水平都仅为轻度改变，血钾降低0.05mmol/L、血钠升高1.0mmol/L；并且服药后血尿酸水平下降27μmol/L。说明复方利血平氨苯蝶啶片治疗后对电解质及血尿酸水平无不良影响。

另外，我们基层医生可能会对降压0号中的成分利血平有疑虑。

因为利血平成分可以使中枢神经递质释放耗竭，可能会出现中枢抑制，国外曾报道过利血平有致抑郁的倾向，但是，在这些报道中，利血平的用量较大（常可达1-2mg）。

而复方利血平氨苯蝶啶片含利血平剂量仅为0.1ｍｇ，是否会对精神抑郁和神经系统认知功能产生影响？

临床研究证实，复方利血平氨苯蝶啶片对患者的精神状态无不良影响。

这是一项多中心长期开放研究，纳入182例舒张压95-114mmHg且收缩压<180mmHg的患者, 接受复方利血平氨苯蝶啶片治疗1年。患者采用Zung抑郁自评量表评估自身精神状态。

结果发现，治疗1年未发现精神抑郁者增多, 治疗前、治疗8 周、6 个月和12 个月时的精神状态评分分别为31.06 、29.67 、30.72 和29.92 ，其值有下降的趋势, 说明患者情绪有所改善。

并且，复方利血平氨苯蝶啶片对系统认知功能无不良影响。这是因为：

首先，复方利血平氨苯蝶啶片每片中仅含利血平0.1mg，属于小剂量的应用。

其次，到目前为止40年的应用，复方利血平氨苯蝶啶片及其各个组分在基础和临床研究中均未见引起痴呆等影响认知功能的相关报道。

2016年美国心脏协会（AHA）发布的科学声明：中年时期的慢性动脉高血压与晚年痴呆相关，包括阿尔茨海默病。AHA声明作者写道，鉴于高血压的发病率较高，以及有效药物容易获得的事实，治疗高血压可能是防止或延迟痴呆的最有效的方法之一。

前面我们已经了解复方利血平氨苯蝶啶片是有效且经济的，那么，安全性又是怎样？

复方利血平氨苯蝶啶片常见的不良反应为乏力、头痛、头晕、头胀、鼻塞等，其发生率低。

一项涵盖全国14个省会城市共11,861例社区原发性高血压患者的研究，使用复方利血平氨苯蝶啶片治疗4 周，上述不良反应发生率仅为5.9%。

一项对1,799例社区高血压患者进行３年随访的研究，使用复方利血平氨苯蝶啶片组（83.1%单药，其余联合用药）的不良反应发生率为2.6％。

在其他方面，复方利血平氨苯蝶啶片对肝、肾功能和血小板无不良影响，未显著增加消化道出血发生率，而且双肼屈嗪含量小，仅为12.5ｍ/片，利血平具有拮抗血管扩张剂引起的反射性心动过速的作用，因此不会发生心率加快而诱发的心绞痛等相关风险。

复方利血平氨苯蝶啶片可单用、可联用

1）单独用于治疗轻中度高血压，推荐剂量为每日0.5~1 片。

2）重度高血压、单独应用不能降压达标或难治性高血压患者可与二氢吡啶类CCB、ACEI 或ARB 联用。

3）禁用于对其中任何成分过敏、活动性消化道溃疡、抑郁症、严重肾功能不全、妊娠期或哺乳期女性。

4）长期应用建议监测心率、血电解质、血尿酸及糖脂代谢指标。