SUMO连接酶和蛋白酶的相关研究

作者：刘国伟 北京市朝阳区团结湖社区卫生服务中心

除了能够共价附着在其他蛋白质上外，SUMO也是能够通过SUMO相互作用动机(SIMs)与蛋白质发生非共价相互作用。这些是短链的分支疏水残基，通常在N或c端有酸性和/或丝氨酸残基。SUMO靶标中的SIMs可能促进它们的SUMO化，但SUMO-sim相互作用的一个经典功能是作为蛋白质招募或复杂组装的分子粘合剂。早幼粒细胞白血病(PML)核小体(NBs)的形成就很好地证明了这一点。SIMs对于SUMO靶向泛素连接酶(STUbLs)的作用也至关重要，比如RNF4蛋白，它通过串联SIMs识别泛素化靶点中的多聚sUMO链。由于SUMO4似乎不能与蛋白质结合，因此有人提出通过SIM相互作用对这种SUMO物种的调节作用。
SUMO连接酶和蛋白酶是SUMO附着于靶标的关键调控因子。在某种程度上，这可以通过目标选择，也可以通过特定的细胞定位来实现。例如，在SENP蛋白中，SENP1和SENP2分别在核孔复合体和PMLNBs，SENP3和SENP5与核仁和染色质和线粒体高度相关，SENP6和SENP7部分与染色质相关。此外，与E1和E2似乎对SUMO类似物的区别不佳相反，越来越多的证据表明，在许多情况下，某些连接酶和蛋白酶可能表现出类似物的偏好，因此也在这方面的SUMO化调控。此外，途径组分的活性可能受到氧化还原变化和不同的经PTMs的调节。值得注意的是，SUMO化和磷酸化的串扰显著影响SUMO对靶标的附着。如前所述，除了调控特定靶点的SUMO修饰外，一般的SUMO化也受到调控，例如它发生在对不同应激条件的反应中。
在SUMO化领域已经设计了两个重要的概念：SUMO谜以及蛋白质组sumo化的概念。第一种情况与在任何给定时间只有一小部分目标蛋白池被检测为sumo化有关，而有证据表明sumo化调节整个目标蛋白池的活性。这可以用修改的短暂性质来解释，但它仍然对目标产生了永久的影响。一个例外是SUMO1对核孔蛋白RanGAP1的异常稳定的修饰。事实上，在正常情况下，RanGAP1的SuMO化是细胞中游离SuMO1有限的主要原因。第二个概念指的是证据表明，蛋白质不是单独被sumo化，而是sumo化经常集体发生在一组相互作用的蛋白质上，这个过程也被称为“SUMO喷雾”。这使得sumo化不同于其他经pms，后者通常针对单个蛋白质具有高选择性。虽然这已经在DNA修复的背景下进行了研究，但在未来的神经元分化研究中应该考虑它，这个过程需要许多蛋白质复合物的参与，必须精确调控。sumo化途径。通过特定的SUMO蛋白酶如SENP家族的SUMO前体的c端成熟，使SUMO通过异二聚体SAE1/UBA2(或E1酶)激活SUMO。从E1，SUMO被转移到偶联酶UBC9(或E2酶)。在成熟的SUMO的c端和E1和E2酶上的半胱氨酸残基(C)之间形成了硫酯结合。最后，SUMO被转移到目标蛋白上的赖氨酸(K)残基(sumo化)，这是一个反应，通常由SUMO连接酶(或E3酶)促进。SUMO特异性蛋白酶也能够将SUMO从靶点中去除(去SUMO化)，即被切除的SUMO能够进入周期sumo化在发育中的作用，已经产生了一些缺乏sumo偶联机制不同成分的动物模型。许多这些因素已被证明对小鼠胚胎发育是必要的，因为缺乏核心sumo化因子作为UBC9或SUMO2和SUMO蛋白酶为SENP1或SENP2导致胚胎致死。缺陷两个SENP1和SENP2与胎盘异常相关，而SENP2已被证明对所有三个滋养层的发育至关重要。对于SUMO1，已经生成了不同的小鼠模型，结果也有争议。SUMO1的缺失最初与腭发育缺陷和胚胎日之间由于不明原因导致的高胚胎死亡率有关。然而，用于产生Sumo1突变体的干细胞细胞系显示出复杂的遗传重排，在另一个实验室中，来自该细胞系的小鼠胚胎显示出SUMO1的表达和偶联没有变化。而SUMO1的缺乏也与心脏缺陷导致的高产前和产后死亡率有关，大多数缺乏SUMO1的小鼠模型是可行的，在生理条件下没有显著的表型。缺乏SUMO3的小鼠是可行的，可能是由于补偿通过它的关闭和更丰富的模拟物SUMO2，这也可能补偿在那些没有表型的病例中SUMO1的损失。然而，SUMO2的损失并不能通过SUMO3和SUMO1来补偿。缺乏E3连接酶PIAS1等其他因子的小鼠或TOPORS显示出不同程度的围产期死亡率。管道存活下来的老鼠比野生型同窝幼崽要小，虽然它们没有明显的组织学缺陷，但它们对病毒或微生物的挑战表现出增强的免疫反应。其他的E3连接酶，如PIAS4或PIAS2在胚胎发育过程中似乎是可有可无的，可能是因为来自其他家庭成员的补偿。尽管单个Pias4敲除的表型较轻，但同时缺乏PIAS1和PIAS4的胚胎在之前死亡。在视网膜中，PIAS3在发育中的杆状和锥状光感受器中选择性表达，电将PIAs3shRNA穿孔产生具有锥状形态和分子特征的光感受器，但仍表达杆状特异性基因，其他因素与SUMOE3连接酶。