肉瘤相关的免疫浸润和对彭布罗利珠单抗的反应之间的关联

作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

目的:
我们最近报道了一项在晚期肉瘤患者中进行的pembrolizumab的II期研究中17.5%的客观RECIST 1.1缓解率(SARC028)。大多数反应发生在未分化多形性肉瘤(UPS)和去分化脂肪肉瘤(DDLPS)。我们试图确定我们是否能够从治疗前和治疗中获得的肿瘤组织中识别出与临床结果相关的免疫特征。
患者和方法:
预处理(n= 78)和8周治疗(n= 68)对肿瘤活检进行PD-L1和多重免疫荧光板染色。定量阳性细胞的密度，以确定与抗PD-1反应的关系。
结果:
对pembrolizumab有反应的患者更可能具有更高密度的活化T细胞(CD8+CD3+PD-1+)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表达PD-L1的百分比增加。与无应答者相比，来自应答者的治疗前肿瘤也表现出更高密度的效应记忆细胞毒性T细胞和调节性T细胞。此外，基线时较高密度的细胞毒性肿瘤浸润性T细胞与较好的无进展生存期(PFS)相关。
结论:
我们证明了CD8的定量评估+CD3+PD-1+T细胞、表达PD-L1的TAMs百分比和其他T细胞密度与肉瘤对彭布罗利珠单抗的反应和改善的PFS相关。我们的发现支持在治疗开始时存在多种细胞类型可能会在特定晚期肉瘤中抗PD-1治疗后促进肿瘤消退。正在努力证实彭布罗利珠单抗在UPS/ddlp患者扩大队列中的活性。
翻译关联
SARC028是在软组织和骨肉瘤中进行的首批免疫检查点阻断(ICB)临床试验之一，其中17.5%接受彭布罗利珠单抗单一疗法的晚期肉瘤患者表现出客观的RECIST反应。我们进行了第一项研究，使用多重免疫荧光(mIF)技术全面描述晚期肉瘤中肿瘤相关免疫浸润的特征，以阐明使用彭布罗利珠单抗治疗后诱导的变化，并确定对ICB的反应或耐药的预测因子。我们的研究结果表明，治疗开始时存在的多种细胞类型可能与肉瘤对pembrolizumab的反应和改善的结果相关。正在努力确认pembrolizumab的活性以及在扩大的患者队列中的这些相关发现。基于mIF的信号的开发和验证将提供有价值的临床决策工具，以预测对免疫疗法的反应，促进患者护理，并改善这一高度异质性和知之甚少的恶性肿瘤组的结果。
介绍
肉瘤是一种异质性和罕见的恶性肿瘤，约占所有成人癌症的1(一).肉瘤有超过50种公认的组织学亚型，大致分为软组织肉瘤(STS)和骨肉瘤。虽然局部肉瘤的主要治疗是手术切除，也可能包括全身和放射治疗，但是大约50%的大的高级别肉瘤患者将发展为远处转移(2).全身治疗仍然是转移性肉瘤的标准治疗方法(阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪、吉西他滨/多西他赛、曲贝替丁、erurubin、帕唑帕尼)；然而，不到20%的患者达到客观反应，并且化疗方案与大量毒性和有限的持久性相关。化疗方案的中位无进展生存期(PFS)约为5个月(3)并且患有转移性肉瘤的患者的中位总生存期(OS)小于2年(4, 5).
对于患有转移性肉瘤的患者，显然需要新的疗法。新兴的免疫肿瘤学领域已经改善了多种癌症类型的患者预后，FDA批准了黑色素瘤、默克尔细胞癌、泌尿系统恶性肿瘤和非小细胞肺癌等的转移和辅助治疗(5–7).免疫检查点抑制剂的成功引起了对评估肉瘤免疫疗法的极大兴趣(3, 7–15).
多中心2期试验SARC028 (NCT02301039)是在晚期STS和骨肉瘤(8).这项由研究者发起的、开放标签的pembrolizumab(抗PD-1)单药治疗晚期STS或骨肉瘤患者的2期临床试验在美国12个学术医学中心完成。尽管肉瘤通常被认为是免疫原性差的肿瘤并且通常以低突变负荷为特征(16)，参与SARC028的晚期肉瘤患者表现出对彭布罗利珠单抗的高度可变和组织学亚型依赖性反应率。
这项研究的一个标志是在所需的纵向血液和肿瘤取样方面的严格转化方法，以更好地了解预测临床反应的生物标志物。在这里，我们报告了肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫组织化学和免疫荧光特征。通过这项工作，我们试图(I)在基线时描述晚期STS和骨肉瘤患者的肿瘤相关免疫反应的特征，(ii)阐明在接受彭布罗利珠单抗治疗后诱导的变化，以及(iii)确定对免疫检查点治疗的反应或抵抗的预测因子。