无蒽环类和含蒽环类新辅助卡铂化疗方案治疗I–III期三阴性乳腺癌(NeoSTOP)的随机II期试验

作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

目的:
在蒽环类药物化疗中加入卡铂(Cb)可改善病理完全缓解(pCR)，卡铂加紫杉烷方案在三阴性乳腺癌中也产生了令人鼓舞的pCR率(TNBC)。NeoSTOP多地点随机II期试验的目的是评估不含蒽环类药物和含蒽环类药物的新辅助卡铂方案的疗效。
患者和方法:
年龄≥18岁的I-III期TNBC患者被随机(1:1)接受紫杉醇(P)每周× 12加卡铂AUC6每21天× 4，然后阿霉素/环磷酰胺(AC)每14天× 4 (CbP → AC，A组)，或卡铂AUC6 +多西他赛(D)每21天× 6 (CbD，B组)。评估间质肿瘤浸润淋巴细胞(sTIL)。主要终点是乳房和腋窝的pCR。其他终点包括残余癌症负担(RCB)、毒性、成本、无事件(EFS)和总生存期(OS)。
结果:
100名患者被随机分组；手臂A(n= 48)或臂B(n= 52).A组的pCR为54% [95%可信区间(CI)，40%–69%]，b组为54%[95% CI，40%–68%]。两组的RCB 0+I率均为67%。pCR患者的sTIL密度中值在数值上高于残留疾病患者(20%比5%；P= 0.25).在中位数为38个月的随访中，两组的EFS和OS相似。与B组相比，A组的3/4级不良事件更常见，其中最显著的差异是中性粒细胞减少症(60%比8%；P%3C 0.001)和发热性中性粒细胞减少症(19%对0%；P%3C 0.001)。有一例因急性白血病导致的治疗相关死亡(A组)。B组的平均治疗费用低于A组(P= 0.02).
翻译关联
在蒽环类药物为基础的化疗中加入新辅助卡铂可提高三阴性乳腺癌的病理完全缓解率(pCR ),但长期益处尚不清楚。不含蒽环类抗生素的铂-紫杉烷新辅助方案也显示出令人鼓舞的pCR率和生存结果。本随机研究中采用的卡铂加多西他赛(CbD)方案与含蒽环类药物的卡铂加紫杉醇然后阿霉素加环磷酰胺的方案相比，pCR率和残余癌负荷0+I相似，但具有更有利的毒性特征。此外，两个治疗组的无事件生存率和总生存率也相似。对于不适合蒽环类药物治疗的患者，CbD方案是一种可耐受的有效替代方案，也可以作为添加新型抗癌药物以及新辅助治疗降级试验的良好基础。
介绍
三阴性乳腺癌(TNBC)占美国所有乳腺癌的15%,其定义为雌激素受体(er)和孕激素受体(PgR)的表达缺失以及ERBB2 (HER2)过表达和/或基因扩增的缺失。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC与较差的长期预后相关(1, 2).全身化疗可降低TNBC病患者的死亡和复发风险，建议用于I期(T %3E 1 cm)-III期TNBC病患者(3, 4).对新辅助化疗的病理反应是长期结果的一个很好的替代指标。病理完全缓解(pCR)的实现与良好的长期结果相关，相反，TNBC患者中残留疾病的存在与高复发风险相关(1, 5, 6).
最近的研究表明，在蒽环类和紫杉类联合方案中加入新辅助药物卡铂可以提高TNBC的pCR率(7, 8).然而，这种pCR率的提高是以毒性增加为代价的，在TNBC蒽环类和紫杉类联合用药中加入新辅助铂类的长期益处尚不清楚.因此，在TNBC，人们对探索不含蒽环类药物的卡铂加紫杉烷为基础的新辅助化疗方案越来越感兴趣。蒽环类和不含环磷酰胺的化疗方案在治疗环境中也很有吸引力，因为暴露于这些药物与较小但严重的晚期风险相关.在TNBC，新辅助卡铂加紫杉烷方案已显示出令人鼓舞的疗效和良好的毒性反应。WSG-ADAPT-TN试验表明，12周卡铂加nab-紫杉醇方案的pCR率为45.9%，18周卡铂加多西紫杉醇方案也产生高pCR率.重要的是，使用铂-紫杉烷方案获得pCR的患者在没有辅助蒽环类药物.
我们假设在I-III期TNBC患者中，含卡铂无蒽环类和含蒽环类的新辅助化疗方案将产生相当的pCR率
讨论
NeoSTOP研究表明，CbD的非蒽环类双药物方案产生的pCR和RCB 0+I率与CbP+AC的四药物方案相似，但具有更有利的毒性特征、更高的治疗完成率和更低的医疗费用。我们还表明，EFS和OS在两臂中大致相似。
蒽环类药物和环磷酰胺虽然对乳腺癌的治疗非常有效，但具有较小但严重的长期风险(继发性白血病/骨髓增生异常综合征和心肌病；参考文献。11–13).事实上，在我们的研究中，蒽环类药物组有一例致命的继发性白血病。卡铂/多西他赛方案将这些严重的长期毒性降至最低。在本试验中，先用CbP再用AC的pCR率(54%)与之前采用该方案的随机试验中报道的结果一致(在CALGB 40603和BrighTNess试验中，pCR率分别为54%和58%；参考文献。8, 9).六个周期的CbD的pCR率为54%,这也与以前的报道一致，并且在数字上似乎高于几个使用经典的新辅助蒽环类和紫杉类药物组合的试验报道的pCR率，在这些试验中，28 %- 39%的TNBC患者达到pCR率(15, 27–29).与一些当代新辅助试验相比，NeoSTOP包括一个低风险人群(17%的I期疾病)，这可能会影响观察到的pCR率。然而，排除I期疾病患者后的敏感性分析显示两组的pCR率没有变化(A组= 54%，B组= 50%)。由于这项研究在美国的一些机构中招募了患者，因此与其他当代较大的国际试验相比，NeoSTOP中淋巴结阳性疾病患者的比例(30%)略低(BrighTNess为43%；参考文献。8).在我们的研究中，获得pCR的患者(任一组)没有接受进一步的辅助化疗，残留疾病的患者根据治疗医师的建议接受辅助化疗。我们观察到在获得pCR的患者中EFS和OS非常好，而在有残留疾病的患者中结果不佳，这与已发表的文献一致(1, 5, 6).鉴于试验规模较小，应谨慎看待这些生存结果。一项更大规模的CbD方案新辅助研究(普通= 190)之前曾报道，在未使用蒽环类辅助药物的情况下，获得pCR的患者表现出极佳的3年无复发生存率(90%)和OS (94%)，因此表明使用该方案获得pCR的患者可以安全地避免使用蒽环类药物(16).
虽然它提供了有趣的数据来支持新辅助卡铂/紫杉烷方案，但我们的研究确实有一些局限性。虽然是随机的，但这是一个小规模的II期试验，并不是作为非劣效性研究设计的。合乎逻辑的下一步是在III期试验中证实这些发现。然而，一项显示两种化疗方案非劣效性的适当的III期试验需要超过2500名患者的样本量。在当前时代，TNBC的大多数临床研究调查都集中在较新的药物(免疫检查点抑制剂、靶向PI3K/AKT途径的药物等)上。)，评估两种临床可用的常规化疗方案的等效性的试验不太可能吸引患者或吸引资助机构。这项研究也不是为了解决包括或排除新辅助卡铂的优点，因此，不能对这个问题提供任何见解。然而，在已经决定将卡铂纳入新辅助治疗的情况下，我们的研究确实为无蒽环类药物的两种药物替代方案的有效性提供了证据，这两种药物似乎具有相似的疗效，但与四种药物相比具有更好的毒性。该方案也为需要新辅助化疗但不适合蒽环类药物的患者提供了一种有效的替代方案。
肿瘤免疫微环境在TNBC的预后和对化疗的反应中起重要作用。多项研究已经证实了预处理肿瘤组织中sTILs的增加与更高的pCR和改善的长期结果之间的联系，并且该观察结果跨越了几项试验中的不同化疗方案(30–34).在我们的研究中，尽管sTILs和pCR之间存在数量上的联系，但这种差异在统计学上并不显著，可能是由于样本量较小。有趣的是，在以铂类为基础的化疗中，我们注意到在基线sTIL密度≥20%的患者中，pCR率高达70%。这些发现表明，基线sTILs可以识别pCR可能性高的患者，这些患者有可能被考虑进行治疗降级试验(例如，省略免疫治疗和化疗方案/持续时间的降级)。正在对预处理肿瘤组织和血液进行其他转化研究，以探索预测病理反应的生物标志物。
在我们的研究中观察到的先CbP后AC的毒性特征与之前报道的该方案的毒性特征相当。在最近的BrighTNess试验中，3-4级贫血的发生率为17%(在CbP治疗阶段；未报告整个治疗期间的比率)，发热性中性粒细胞减少症的比率也为17%。已知在每周紫杉醇中加入卡铂与紫杉醇给药剂量的减少有关(8, 9).在我们的试验中，A组的卡铂和紫杉醇阶段按照方案在12周内完成。通过将允许时间延长到12周以上，可以改善这种方案的紫杉醇剂量给药。BrighTNess试验允许给予卡铂和紫杉醇超过16周，这导致给予更高比例的紫杉醇剂量。本研究中使用的CbD方案耐受性良好，与之前的报告一致(15, 16).成本分析表明，与先CbP后AC相比，CbD方案具有较低的医疗费用。我们报道了CbD比CbP有更好的耐受性，其次是AC使用常规CTCAE毒性；然而，本研究没有收集患者报告的结果，因此我们无法从患者的角度提供任何关于两种方案毒性的见解。
鉴于其良好的耐受性，CbD化疗骨架也非常适合于治疗升级试验，其中额外的药物(例如，检查点抑制剂)与化疗结合。最近，来自KEYNOTE-522研究的结果显示，在卡铂加紫杉醇的基础上添加pembrolizumab(一种抗程序性死亡1 mAb ),然后进行基于蒽环类药物的化疗，显著改善了II或III期TNBC患者的pCR，从51.2%提高到64.8%35).在我们的研究中，CbP后接AC和CbD方案的pCR相似，更易耐受的CbD方案也可以作为免疫治疗组合的一个极好的替代新佐剂骨架。一项正在进行的II期试验正在评估TNBC I-III期CbD加pembrolizumab的六个周期(NCT03639948)。
总之，我们提供的证据表明，对于早期TNBC患者，卡铂加多西他赛方案获得了令人鼓舞的pCR和生存率，这似乎与紫杉烷-卡铂加AC相似，但患者和财务毒性更低。该方案为不适合使用蒽环类药物的患者提供了一种安全的替代方案，也应进一步探索新辅助化疗降级策略。