酶的多态性对治疗效果的影响所具有的临床意义

作者：靳微 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

许多非p450药物代谢酶在多种药物的代谢中也起着关键作用。这些酶的多态性影响药物的代谢和治疗效果，其中一些具有临床意义。硫嘌呤甲基转移酶催化6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤和硫鸟嘌呤的s-甲基化，使硫嘌呤药物失活，这些药物用于治疗白血病和自身免疫性疾病。目前已鉴定出20多个TPMT基因的变异等位基因，其中TPMT*2、TPMT*3A、和TPMT*3C是产生酶活性较差的缺陷等位基因。大约90%的白人遗传高酶活性，10%继承中间活性（杂合子），0.3%遗传低活性或没有活性。携带缺陷TPMT等位基因的人在接受标准剂量的药物后，比携带野生型等位基因的人积累更高水平的细胞毒性硫嘌呤核苷酸，导致母体药物产生严重的血液毒性。在这种情况下，应开一种处方，减少药物剂量。

血清丁酰胆碱酯酶可水解肌肉松弛剂琥珀酰胆碱，从而决定了该药物的血清浓度和肌肉松弛剂的持续时间。该基因的一个变异等位基因编码一种非典型形式的酶，该酶在水解琥珀酰胆碱方面没有活性。大约每3500名白人中有1人是该变异等位基因的纯合子。使用非典型丁酰胆碱酯酶但接受正常剂量肌肉松弛剂的患者血清药物水平较高，并出现长期肌肉麻痹和呼吸暂停。

乙酰转移酶催化芳香胺和肼的乙酰化。50多年前，在异烟肼治疗结核病的初步临床试验中发现了人类药物乙酰化的变异性。该药物在抗结核治疗中非常有效。然而，接受异烟肼的患者出现了毁灭性的神经毒性，这与药物的高血液水平相关。两种不同的乙酰化表型被鉴定为“快速乙酰化剂”和“慢乙酰化剂”这些表型后来被归因于NAT1和NAT2的酶活性的差异。在人类中发现的15个NAT2等位基因中，NAT2*5A、NAT2*6A和NAT2*7A与慢乙酰化子表型相关。慢乙酰化形式存在于高达90%的一些阿拉伯人、40-60%的白人和5-25%的东亚人中。由于NAT2代谢致癌的芳胺，NAT2多态性与个体对由工业化学物质引起的某些癌症的易感性有关，如-和-萘胺和联苯胺。乙酰化剂表型不良的人，如果长期接触致癌的芳胺，患肺癌、膀胱癌和胃癌的风险就会增加。

UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化许多常用药物或代谢物的葡萄糖醛酸化，如抗癌药物伊立替康的活性代谢物，以及内源性底物，如胆红素。目前已鉴定出超过100个UGT1A1多态性。UGT1A1*6多态性在日本人和中国人中的发生频率较高（16-23%），而白人的含量较低（1%）。UGT1A1*6变异等位基因的高频率可能导致亚洲人群中新生儿高胆红素血症的高发病率，这与UGT1A1在胆红素葡萄糖醛酸化中的主要作用一致。UGT1A1多态性导致人类三种遗传性的、未结合的高胆红素血症。CriglerNajjar综合征I型和II型是由UGT1A1编码区的变异等位基因和吉尔伯特综合征是由UGT1A1基因启动子的多态性引起的。高胆红素血症的严重程度与多态UGT1A1的酶活性相关。克里格勒-najjarI型综合征患者完全缺乏胆红素葡萄糖醛酸化，非常高的血清未结合胆红素水平和儿童早期死亡。Crigler-NajjarII型综合征患者的胆红素结合活性降低（为正常水平的10-30%）。在Gibert综合征患者中，UGT1A1基因启动子区域（UGT1A1*28）的遗传多态性导致UGT1A1的表达减少，从而导致该综合征。UGT1A1*28与抗癌药物伊立替康的毒性增加有关，因为UGT1A1负责SN-38的代谢失活，SN-38是伊立替康的活性代谢物.

药物转运体的遗传多态性药物转运体通过控制细胞内药物的流入和流出来调节药物的吸收、分布和消除。越来越多的证据表明，转运体的基因多态性可能对药物处置、药物疗效和药物安全性产生深远的影响。

基因编码p-糖蛋白，该蛋白将许多重要的药物运输出细胞。ABCB1具有高度多态性，一些等位变异表现出种族依赖的分布。ABCB1的SNP C3435T在许多群体中出现的频率很高（20-60%），因此特别值得关注。C3435T多态性对Pgp底物的药代动力学和药效学特性的功能影响尚未确定。关于地高辛的处置，已经有相互矛盾的结果报道，，是Pgp的一种底物。在一项研究中，C3435T被证明与血清地高辛浓度降低相关，而在另一项研究中，它与较高的血浆地高辛水平相关。这两项研究之间存在差异可能是由于除了C3435T和其他遗传性状外的多态性也影响了Pgp蛋白的表达和功能。