类风湿性关节炎发病机制的临床研究进展

作者：欧小虹 北京市海淀医院

类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，在发展至严重时期将会导致患者的肢体变形，但在疾病和疾病进展方面存在个体差异。有时伴随着多个系统损害，主要病理改变是关节畸形，最终丧失功能。当前关于类风湿性关节炎的病因还在探索阶段，可能与免疫因素、遗传因素、环境因素、感染因素等众多因素有关。类风湿性关节炎疾病的临床特点主要表现在滑膜细胞浸润和生长，导致软骨损伤、滑膜增厚、骨侵蚀和关节局部炎症细胞浸润，从而出现慢性炎症。但当前因为类风湿性关节炎的发病机制尚未明确，有专家推测类风湿性关节炎是受抗原所驱动而出现的“激发-连锁”反应。
1、发病机制：类风湿性关节炎的发病机制是复杂的，主要发病因素包括细胞、细胞因子、信号通路等。细胞与类风湿性关节炎具体表现在成骨细胞和破骨细胞失衡、滑膜细胞过度增殖以及免疫细胞功能紊乱等。细胞因子与类风湿性关节炎，表现为炎症细胞因子导致的炎症，如白细胞介素( IL) -17、肿瘤坏死因子( TNF) -α、IL-6、IL-8。而类风湿性关节炎和信号通路之间的表现为核转录因子( NF) -κB 信号通路、Toll 样受体信号通路以及 Wnt 信号通路等。
2、类风湿性关节炎与细胞：(1)细胞水平: 类风湿性关节炎的三个主要病理特征是骨破坏、炎症以及滑膜增生。病原体内相应的细胞常见的有成骨细胞、破骨细胞、滑膜细胞和免疫细胞等。①成骨细胞和破骨细胞: 破骨细胞与成骨细胞之间保持平衡状态下，经过某些细胞因子的作用形成成骨细胞，并且破骨细胞和成骨细胞之间的平衡也不复存在，诱发类风湿性关节炎疾病。②滑膜细胞: 包括两种类型的巨噬细胞，成纤维滑膜细胞( FLS) 与滑膜细胞。而成纤维滑膜细胞具有浸润生长和增殖的特点。滑膜细胞将会导致滑膜增厚或关节畸形等情况。③免疫细胞与类风湿性关节炎: 免疫细胞产生的细胞因子可触发免疫细胞的形成和聚集，导致持续性炎症。T 细胞在类风湿性关节炎疾病发展中起到重要作用，而辅助性 T 细胞( Th17) 和调节性 T 细胞( Treg) 则是两个相关的 T 细胞。其中，辅助性 T 细胞可以分泌促炎细胞因子，从而激活免疫细胞，诱导炎症。而调节性T 细胞则可以分泌免疫抑制细胞因子，能够对 T 细胞和其他免疫细胞的活性起到有效的免疫抑制作用。Treg 的这一功能可能会抑制类风湿性关节炎的炎症反应。辅助性 T 细胞和调节性 T 细胞之间的平衡被打破，是患者形成类风湿性关节炎的原因之一。(2)细胞因子: 在类风湿关节炎中，细胞因子可以体现出两个方面的作用。一方面，存在 TNF-α、IL-6、IL-1等促炎细胞因子，能够有效促进破骨细胞活化; 而IL-8、IL-17、IL-6 以及 TNF-α 等，可以促进滑膜细胞增殖。另一方面，IL-4、IL-10、IL-37、IL-38 等抗炎细胞因子具有抑制炎症的作用。鉴于上述特点，在类风湿性关节炎的治疗中，应重点开发促炎细胞因子的抑制剂或拮抗剂，促进抗炎细胞因子的表达增加。
3、 分子水平：(1)IL-1: 因为 IL-1 家族的一些成员会参与到类风湿性关节炎病变的发展中，所以 IL-1 被认为是类风湿性关节炎滑膜炎发病的重要细胞因子。类风湿性关节炎滑膜中含有丰富的 IL-1A、IL-1B、天然 IL-1 受体拮抗剂( IL-1 类风湿性关节炎) ，体外 IL-1A 和 IL-1B 则可·123· 临床医学 2022 年 7 月第 42 卷第 7 期 Clinical Medicine，July 2022，Vol． 42，No． 7以对滑膜单核细胞产生良好的诱导效果，同时还会产生细胞因子，成为纤维细胞，并释放前列腺素; 软骨细胞可以产生细胞因子与代谢物; 而破骨细胞将会导致骨破坏。通过 IL-1 抗体或重组能够显著改善类风湿性关节炎症，类风湿性关节炎患者 IL-1 和重组IL-1 类风湿性关节炎之间的失衡可能导致破坏性滑膜炎症。(2)IL-6、IL-8: IL-6 可以增加滑液、血清，同时还会诱导高 γ 球蛋白和包括类风湿因子在内的自身抗体。类风湿关节炎患者的滑液中，IL-6 水平显著高于血清，甚至高达上千倍。由于 IL-6 可能在骨代谢中诱导破骨细胞，IL-6 可能与类风湿性关节炎患者的骨和软骨破坏以及骨质疏松有关。IL-6 mＲNA 仅限于滑膜衬里层内，主要由 A 型和 B 型滑膜细胞组成，表明 IL-6 主要在局部病变中产生。白细胞介素-8 属于白细胞趋化因子，能够吸引中性粒细胞至炎症部位，显著提高中性粒细胞的功能，如释放溶酶体酶、释放表达粘附分子、产生氧自由基等。在类风湿性关节炎患者中，IL-8 通过为急性炎症滑膜募集浓缩的粒细胞，增加破坏性作用，并增加细胞活性。有专家经过临床验证，发现类风湿性关节炎患者的 IL-8 水平高于非滑膜炎患者。(3)IL-2: IL-2 来源于 Th1 亚群，类风湿性关节炎患者体内的 IL-2 水平将会显著升高。IL-2 可以通过调节杀伤细胞抑制剂受体的表达来提升 NK 细胞杀伤靶细胞，从而出现多种杀伤细胞分化，如细胞毒性 T 淋巴细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、NK 细胞等，并且还会产生干扰素( IFN) -γ、TNF-α 等细胞因子的效应功能。(4)TNF-α: TNF-α 水平与类风湿患者的疾病严重程度之间呈正相关关系，TNF-α 抑制剂应用在类风湿性关节炎患者中，可以有效预防炎症进一步发生。TNF-α的抗体对于类风湿性关节炎症状具有显著的改善效果。(5)IL-17: IL-17 家族成众多，如 IL-17A、IL-17B、IL-17c、IL-17d、IL-17e( IL-25) 和 IL-17F 等。类风湿性关节炎患者的滑液中 IL-17 水平非常高。IL-17 刺激转录的 NF-κB 活化和通过细胞等分泌的 IL-6 及 IL-8，可以对 T 细胞增殖产生诱导作用。除此之外，IL-17 还能够启动人滑膜细胞产生粒细胞集落刺激因子以及前列腺素，这表示在类风湿关节炎患者中，IL-17 是其病理学的上游调节因子，在微调炎症中可以起到关键性作用。IL-17 与其他炎症细胞因子协同，在类风湿性关节炎患者炎症网络的中心可以促进疾病进一步发展。
4、信号通路：(1)Wnt 信号通路: Wnt 信号在干细胞和胚胎的发育中起着调节作用。有研究表明，Wnt 信号可以调节成骨细胞的生长、分化、凋亡、扩散。而 Wnt 信号通路主要分为 Wnt /b-Catenin 经典通路、Wnt /JNK 信号通路、Wnt /Ca2 + 信号通路等。通路协调能够对于破骨细胞和成骨细胞的平衡进行调节，破骨细胞与成骨细胞之间的平衡被打破时，会引起骨的侵蚀和破坏，这是类风湿性关节炎诱发的因素之一。经典的 Wnt 途径可导致成骨细胞形成，促进受损骨骼和关节的修复，减少软骨损伤和骨侵蚀。此外，有学者提出了Wnt途径中的巢穴干扰蛋白( DVL)是一种保守蛋白，能够激活Wnt /β-catenin信号通路，结合p65蛋白有效抑制NF-κB通路。所以，巢乱蛋白可以促进成骨细胞形成，调节NF-B 通路，抑制类风湿性关节炎的炎症反应，这意味着该蛋白质在类风湿性关节炎治疗中具有很高的潜力。(2)Toll 样受体信号: 该信号参与类风湿性关节炎患者的固有免疫过程，是连接先天免疫与获得性免疫的重要途径。Toll 样受体识别的配体可以分为内源性配体和外源性配体。其中，内源性配体来源于自身热休克蛋白等细胞。而外源性配体包括脂多糖、病原微生物等。Toll 样受体的激活途径: Toll 样受体识别配体后进行结合，形成二聚体复合物。Toll 样受体与聚集的衔接蛋白结合，激活低水平的酶相关反应。人体信号通路是一个相互联系的复杂信号网络，仅通过抑制一条途径很难达到良好的抗炎作用。应该注意几个信号通路上的相互作用点，以抑制更多的信号通路并增加抗炎作用。(3)JAK-STAT 信号通路与类风湿性关节炎: 这一信号通路可分为三个部分，包括酪氨酸激酶 JAK、酪氨酸激酶相关受体以及转录因子 STAT。酪氨酸激酶的相关受体有: 干扰素、细胞因子、生长激素等; 而酪氨酸激酶 JAK 具有不同的形式，转录因子 STAT 具有众多类型。该信号通路的激活途径为 JAK 激酶: 酪氨酸激酶相关受体结合，诱导受体二聚化，激活 JAK，实现 STAT磷酸化，在经过磷酸化后，转录因子 STAT 形成二聚体，导致入核信号暴露，进入细胞核内开始进行转录。在类风湿性关节炎疾病中，在激活 JAK-STAT 信号通路的过程中会出现 STATS，同时还会激活免疫细胞活性，特别是 T 细胞，能够对 FLS 凋亡起到有效的抑制效果。这一系列的作用将会导致类风湿关节炎患者的滑膜持续增生。有专家研究发现，STAT3 会显著增加类风湿性关节炎患者出现心血管疾病的风险。除此之外，类风湿性关节炎患者在患病之后会产生大量细胞因子，能够重新激活通路，导致患者的炎症被进一步加重。针对这一问题，国外研发出了 JAK-STAT信号通路的抑制剂，例如辉瑞公司的 Tofacitinib，该药物是一种非选择性 JAK 抑制剂，主要用于治疗类风湿性关节炎，可以有效抑制 JAK1、JAK2、JAK3。但是该药物的不良反应较大，所以在临床中未能得到广泛应用。除此之外，其他正处于研发阶段，其特异性针对JAK3 的抑制剂主要包括 VX-509、Ｒ-348; 针对 JAK2 的特异性抑制剂包括AC-430 等。(4)MAPK 信号通路: 丝裂原活化蛋白激酶( MAPK)在介导细胞反应中是信号系统之一，在其中非常重要。MAPK 与细胞的分化、凋亡、增殖、细胞功能等均存在十分紧密的联系。在类风湿性关节炎患者中，MAPK的激活将会导致炎症的出现。MAPK 信号通路是三级酶联系统，所以激活系统非常多，包括 EＲK5、JNK/SAPK、p38、EＲK1 /2 等。而与炎症有关的信号通路也众多，包括 JNK/SAPK、p38 等。专家研究发现，在类风湿性关节炎患者中，JNK 化学抑制剂SP600125、p38 化学抑制剂 SB203580 均能够对细胞炎症起到良好的抑制作用。另外，MAPK 即是 NF-κB 信号通路的上游信号，也是许多信号通路的结合处。所以，在激活MAPK 信号通路时，还会激活 NF-κB 信号通路。而抑制 MAPK 信号通路，则能够起到双重抗炎效果，有效治疗类风湿性关节炎。
综上所述，在多种免疫细胞、免疫分子的相互作用和影响下，形成一个十分复杂且庞大的网络，从而导致类风湿性关节炎的发病，所以类风湿性关节炎具有非常复杂的发病机制。