低剂量他汀加依泽替米贝与中强度他汀对血脂异常控制不佳冠心病疗效比较

作者：路娟 北京市普仁医院
虽然依泽替米贝作为他汀类药物的附加治疗具有潜在的价值，但尚未确定在他汀类药物治疗中加入依泽替米贝是否比双倍剂量的他汀类药物单一治疗更有效。双倍剂量他汀治疗降低了低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇(从118±22到104±15mg/dL，P < 0.05)和丙二醛修饰的LDL (MDA-LDL)(从142±35到126±24 U/L，P < 0.05)，但没有降低高敏C反应蛋白(hs CRP)(3.02±0.47和2.98±0.41 log[ng/ml])。在基线剂量的他汀类药物中加入依泽替米贝可进一步降低LDL-胆固醇(至89±15，P < 0.0001)和MDA-LDL(至114±22 U/L，P < 0.001)，并降低hsCRP(至2.78±0.38 log(ng/ml)，P < 0.05)。添加依泽替米贝后，MDA-LDL (R = 0.548，P = 0.010)和hsCRP (R = 0.473，P < 0.05)水平的变化与LDL-胆固醇水平的变化显著相关。对于血脂异常控制不佳的冠心病患者，在降低LDL-胆固醇水平、脂质过氧化和炎症方面，加用依泽替米贝治疗似乎优于双倍剂量他汀治疗。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂(他汀类)在一级和二级预防方面均可减少心血管事件。他汀类药物降低心血管风险不仅取决于强有力的降脂作用，还取决于直接的心血管保护作用，包括改善血管内皮功能、抗炎作用和抗氧化作用。强化他汀治疗比标准他汀治疗更有效地降低低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇水平和心血管事件。另一方面，靶向尼曼-匹克C样蛋白并因此减少肠道对胆固醇的吸收的依泽替米贝，当加入他汀类药物时，也实现了LDL-胆固醇的进一步降低。改善预后:Vytorin功效国际试验(IMPROVE-IT)显示，与辛伐他汀40mg/天单药治疗相比，依泽替米贝10mg/天联合辛伐他汀40mg/天可改善患有急性冠状动脉综合征且LDL-胆固醇水平在指南建议范围内的稳定患者的心血管预后。在血脂异常的急性冠状动脉综合征患者中，匹伐他汀2mg/天加10mg/天的依泽替米贝(目标LDL-胆固醇为70 mg/dl)并不比匹伐他汀单一疗法(目标LDL-胆固醇为90-100mg/dl)更有益于心血管。然而，对于胆固醇吸收较高的患者，匹伐他汀联合依泽替米贝可能比匹伐他汀单药治疗更有效。虽然在他汀类药物治疗中加入依泽替米贝比单独使用他汀类药物具有潜在优势，但是关于加入依泽替米贝的效果的信息很少。
在比较在低剂量他汀类药物单药治疗后血脂异常控制不佳的冠心病(CAD)患者中，加用依泽替米贝与双倍剂量他汀类药物单药治疗对血脂谱、炎症状态、氧化应激状态和内皮功能的影响。
双倍剂量他汀类药物治疗后，LDL-胆固醇水平显著降低，并且在额外的依泽替米贝治疗后更显著。额外的依泽替米贝治疗后的数值显著低于双倍剂量他汀治疗后的数值。MDA-LDL在双倍剂量他汀治疗后也显著降低，在额外的依泽替米贝治疗后降低更显著。额外的依泽替米贝治疗后的值显著低于双倍剂量他汀治疗后的值。在双倍剂量他汀类药物治疗后，载脂蛋白B/A-I比值显著降低，但在额外的依泽替米贝治疗后降低不显著。
他汀类药物中加入依泽替米贝可进一步降低LDL-胆固醇，其进一步改善长期预后的潜在益处已在接受他汀类药物治疗的冠心病患者中得到证实。依泽替米贝对炎症的作用也得到了广泛的研究。依泽替米贝减少了血管炎症，因为它显著减少了血管细胞粘附分子-1的表达和血管CD14的表达，后者是单核细胞浸润的标志。与辛伐他汀单药治疗相比，辛伐他汀40mg/天加用依泽替米贝10mg/天可使hsCRP中位数在研究期间降低14%。Kater等人证明了辛伐他汀(20mg/天)加依泽替米贝(10mg/天)与辛伐他汀(20mg/天)单药治疗相比在hsCRP降低方面的协同作用。相比之下，Wu等人证明，阿伐他汀20mg/天联合依泽替米贝10mg/天对hsCRP的降低效果与阿伐他汀40mg/天的效果相当。依泽替米贝的抗炎作用在临床上存在争议。在目前的研究中，hsCRP水平在加用依泽替米贝后显著降低，但在双倍剂量他汀类药物治疗后没有降低。此外，加入依泽替米贝后hsCRP水平的降低与LDL-胆固醇的降低相关，这表明依泽替米贝减少炎症不是药物的直接抗炎作用，而是依赖于LDL-胆固醇的降低。在依泽替米贝单药治疗或依泽替米贝加基线他汀治疗的安慰剂对照试验的汇总分析中发现了类似的相关性。
实验研究和临床试验证实，他汀类药物的多效抗炎作用有助于改善心血管疾病。与低剂量匹伐他汀(1mg/天)治疗相比，高剂量(4mg/天)治疗可显著减少稳定冠心病患者的心血管事件。匹伐他汀的剂量从1毫克/天增加到4毫克/天显著降低了hsCRP水平。匹伐他汀的抗炎作用可能有助于事件的减少，而不依赖于LDL-胆固醇的降低。与双倍剂量他汀类药物治疗相比，在低剂量他汀类药物治疗中加入依泽替米贝可能具有降低LDL-胆固醇、减少脂质过氧化和抗炎作用的优势。脂质过氧化和抗炎作用的降低可能是由于依泽替米贝降低LDL-胆固醇的作用，而不是该药物的多效性作用。