纤维肌痛的发病机制是什么

作者：李险峰北京市门头沟区中医院

一、中枢敏化：疼痛处理系统的核心紊乱

1. 中枢神经系统信号放大机制
纤维肌痛（Fibromyalgia, FM）的典型特征是中枢敏化（Central Sensitization, CS），即脊髓背角和大脑皮层对疼痛信号的处理异常增强。正常情况下，伤害性刺激通过 Aδ 和 C 纤维传导至脊髓，经丘脑投射至大脑皮层产生痛觉。而 FM 患者的脊髓背角神经元对非伤害性刺激（如触觉、压力）的反应阈值降低，导致 “痛觉过敏” 和 “异常疼痛”。功能性磁共振成像（fMRI）显示，FM 患者的前扣带回皮层、岛叶和前额叶皮层在疼痛刺激时激活增强，且下行抑制系统（如 5 - 羟色胺能和去甲肾上腺素能通路）功能减弱，形成疼痛信号的 “正反馈放大”。

2. 神经递质与调质失衡

• 血清素（5-HT）与去甲肾上腺素（NE）系统：这两种神经递质在下行疼痛抑制通路中起关键作用。研究显示，FM 患者脑脊液中 5-HT 代谢产物 5 - 羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平降低，血小板 5-HT 转运体密度下降，提示 5-HT 能系统功能低下。同时，NE 的前体酪氨酸羟化酶基因（TH）多态性可能与疼痛敏感性相关。
• 谷氨酸与 γ- 氨基丁酸（GABA）失衡：中枢谷氨酸能神经元过度激活，伴随 GABA 能抑制作用减弱，导致脊髓背角神经元的兴奋性增高。脑脊液中谷氨酸水平升高与 FM 患者的疼痛程度呈正相关。
• 内源性阿片系统异常：FM 患者的内啡肽、脑啡肽等内源性镇痛物质分泌减少，μ- 阿片受体基因（OPRM1）A118G 多态性可能增加患病风险。

二、神经内分泌系统紊乱：应激反应网络失调

1. 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）功能异常
FM 患者常表现为 HPA 轴低反应性：基础皮质醇水平降低，促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激后的皮质醇峰值下降，昼夜节律紊乱。这种异常可能源于下丘脑室旁核 CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）神经元过度激活，导致慢性应激状态下的免疫 - 内分泌失衡。皮质醇作为重要的抗炎和镇痛激素，其分泌不足会削弱机体对疼痛和应激的适应能力。

2. 交感神经系统（SNS）亢进
FM 患者存在交感神经张力增高，表现为心率变异性降低、血压波动及外周血管收缩反应增强。SNS 过度激活可通过以下途径参与发病：

• 促进去甲肾上腺素释放，增强脊髓背角神经元兴奋性；
• 诱导肌肉血管收缩，导致局部缺血和代谢产物堆积（如乳酸、缓激肽），刺激痛觉感受器；
• 干扰下丘脑体温调节中枢，引起 FM 常见的怕冷或发热感。

三、免疫系统激活与炎症网络失衡

1. 外周与中枢炎症信号的交互作用

• 外周炎症因子升高：FM 患者血清和脑脊液中促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α、IL-1β）水平显著升高，且与疼痛强度、疲劳程度正相关。这些因子可通过激活外周伤害感受器、增强血管通透性和诱导神经源性炎症，直接参与疼痛产生。
• 中枢炎症反应：炎症因子可通过血脑屏障或迷走神经传入中枢，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放前列腺素（如 PGE2）和活性氧（ROS），进一步放大中枢敏化。PET 成像显示，FM 患者脑内小胶质细胞活化程度与疼痛 duration 呈正相关。

2. 免疫细胞功能异常

• T 细胞亚群失衡：Th1 细胞分泌的 IFN-γ 和 Th17 细胞分泌的 IL-17 参与慢性炎症，而 FM 患者 Th1/Th2 比例失衡，Th17 细胞活性增强，可能通过促进自身抗体产生和组织损伤参与发病。
• 天然免疫细胞激活：自然杀伤细胞（NK 细胞）毒性降低，单核细胞吞噬功能异常，导致机体清除炎症碎片的能力下降，形成慢性炎症状态。

四、遗传与表观遗传因素：易感性的分子基础

1. 遗传多态性的贡献

• 疼痛感知相关基因：TRPV1（辣椒素受体）基因多态性影响痛觉阈值；SCN9A（钠离子通道）基因突变可增强神经元兴奋性。
• 神经递质代谢基因：5-HT 转运体基因（SLC6A4）启动子多态性（5-HTTLPR）与 FM 的焦虑共病相关；儿茶酚 - O - 甲基转移酶（COMT）基因 Val158Met 多态性影响多巴胺能系统，可能调节疼痛敏感性。
• 免疫相关基因：TNF-α、IL-6 基因启动子多态性与炎症因子水平升高相关，如 TNF-α -308G/A 多态性可能增加 FM 风险。

2. 表观遗传调控
表观遗传修饰（如 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化）可在不改变基因序列的情况下调节基因表达。FM 患者中，NR3C1（糖皮质激素受体基因）启动子区高甲基化可能导致 HPA 轴功能低下；IL-6 基因低甲基化与炎症因子过度表达相关。这些表观遗传改变可能源于早期生活应激或环境因素，形成 “代谢记忆” 并持续影响疾病进程。

五、外周组织与代谢异常：疼痛的 “外周 - 中枢” 交互作用

1. 肌肉与结缔组织功能障碍

• 肌肉代谢异常：FM 患者肌肉活检显示线粒体功能受损、氧化应激增强，导致能量代谢障碍和乳酸堆积。PET 成像发现，股外侧肌在运动时葡萄糖摄取减少，提示肌肉能量利用效率下降。
• 结缔组织基质改变：肌腱和筋膜中胶原蛋白结构异常，基质金属蛋白酶（MMPs）活性升高，可能导致组织弹性降低和痛觉感受器敏感性增加。

2. 氧化应激与线粒体功能紊乱
FM 患者体内抗氧化酶（如 SOD、CAT）活性降低，脂质过氧化产物（如 MDA）升高，氧化应激可直接损伤神经元和肌肉细胞，同时通过激活 NF-κB 通路促进炎症因子释放。线粒体 DNA（mtDNA）突变或拷贝数异常可能加剧能量代谢障碍，形成 “氧化应激 - 能量缺乏 - 疼痛” 的恶性循环。

六、心理社会因素：应激 - 疼痛的行为学机制

1. 慢性应激与创伤经历
童年期情感忽视、虐待等早期创伤可通过 “心理神经免疫学” 机制重塑应激反应系统：

• 激活下丘脑 CRH 神经元，持续抑制 HPA 轴功能；
• 增强交感神经张力，促进炎症因子释放；
• 通过杏仁核 - 前额叶皮层通路强化疼痛的情感体验。

2. 认知 - 情感调节异常
FM 患者常存在疼痛灾难化（Pain Catastrophizing）和焦虑抑郁共病，功能性影像显示其默认模式网络（DMN）与疼痛相关脑区的连接异常。负面情绪可通过下行通路增强中枢敏化，形成 “心理压力 - 疼痛加重 - 情绪恶化” 的闭环。

七、新兴机制：肠 - 脑轴与微生物组的作用

近年研究发现，FM 患者肠道菌群多样性降低，拟杆菌门减少而厚壁菌门增加，这种失衡可能通过以下途径影响发病：

• 肠道屏障功能受损，内毒素入血激活全身炎症反应；
• 短链脂肪酸（SCFAs）生成减少，削弱其对中枢炎症和疼痛的抑制作用；
• 迷走神经传入信号异常，干扰脑 - 肠双向调节。粪菌移植实验显示，将 FM 患者菌群移植至小鼠可诱导类似疼痛行为，提示肠道微生物可能作为环境 - 遗传交互作用的中介。

总结：多因素交织的病理网络

纤维肌痛的发病机制呈现 “中枢敏化为核心，神经 - 免疫 - 内分泌网络失调为纽带，遗传易感性与环境因素交互作用” 的复杂特征。从神经递质失衡到肠道菌群紊乱，各机制并非独立存在，而是通过信号通路相互关联（如 HPA 轴异常可加剧免疫激活，氧化应激可诱导表观遗传改变）。未来研究需进一步探索跨系统调控靶点，为精准治疗提供理论基础。