肿瘤非整倍体是如何产生的？

作者：岳欣峰 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

在许多肿瘤中，细胞非整倍体的早期出现可能意味着获得性非整倍体发生得很快。一般的观点是，一组关键的突变会影响控制基因组稳定性的分子，进而导致非整倍体。然而，有大量的报道表明，细胞可以通过自发融合来采用其他细胞的表型。例如，小鼠骨髓细胞可以在培养过程中与胚胎干细胞融合，并会自发地接受受体细胞的表型，如果没有详细的遗传分析，可能会被解释为去分化或反式分化62。此外神经干细胞已在体外与胚胎干细胞融合，并将杂交细胞注射到小鼠囊胚中。融合的细胞获得了宿主的组织特异性特性和分化潜能63。许多融合的细胞是非整倍体的。然而，不能排除一个融合的细胞可以经历一个还原分裂，从而形成一个二倍体细胞。所以，一个二倍体细胞也可能代表一个融合的细胞。
由于癌症干细胞群通常与正常干细胞惊人地相似，人们的看法是，正常干细胞是恶性转化的目标。肿瘤起始的另一种模型可能是干细胞与经历了一系列与癌症发展相关的突变事件的细胞的融合。这种融合的细胞可能会表达干细胞的特征，并可能表现出较大的染色体畸变和非整倍体。它们还可能拥有由正常干细胞共享的独特的细胞存活程序，并可能推动肿瘤的进展。因此，融合于体细胞的突变命中可以解释在肿瘤早期发展过程中可能发生的染色体紊乱的存在（图3）。
图3|细胞融合，这是细胞转分化的潜在机制。|转分化可能涉及融合细胞分裂的减少。融合的细胞可以经历减少分裂，从而产生新的体细胞。因此，供体来源的细胞中的二倍体不能被用来排除潜在的细胞融合事件作为转分化的潜在机制。转分化事件也可能是由环境因素触发的。b|细胞融合是癌症干细胞建立的潜在机制。体细胞和干细胞之间的细胞融合可能会造成遗传上的不稳定性。另外，突变的干细胞或体细胞之间的融合也可能会产生肿瘤干细胞。这些突变可能发生在干细胞、体细胞或融合细胞中
鉴于癌症干细胞的存在，这种细胞很有可能与体细胞融合，并产生非整倍体、基因不稳定的癌细胞。总之，一个正常细胞向癌细胞的转分化事件可能发生在肿瘤的早期发展和肿瘤的进展性生长过程中。癌症干细胞与不同表型的体细胞的融合事件，在一定程度上也可以解释癌症中所见的细胞非整倍性和异质性。然而，目前尚不清楚干细胞在多大程度上促进了肿瘤的起始和进展。
融合也可能发生在不同的肿瘤细胞之间，以及肿瘤细胞和正常体细胞之间。这可能是一个罕见的事件，但它可能对肿瘤的进展仍然很重要（图4）。
鉴于目前对干细胞治疗的关注，迫切需要描述与干细胞融合事件相关的潜在危险因素。在这种背景下，发育生物学的经验教训肯定会为肿瘤形成的最初步骤提供新的线索
对细胞融合过程的研究已经确定了许多特定融合事件所需的蛋白质，其中一些都是物种特异性和细胞类型特异性的。最近的研究表明，许多参与细胞-细胞融合的蛋白质也是看似不相关的过程所必需的，如细胞迁移、轴突生长、吞噬作用和突触发生64。在秀丽隐杆线虫中，已经对融合生成因子进行了详细的研究，有大量的分子可以促进和抑制细胞融合55。在哺乳动物细胞中，融合性因子尚未得到适当的描述。事实上关于干细胞融合的机制，我们几乎一无所知。这是一个受监管的过程还是随机的过程也不清楚。已知参与抗恶性细胞融合的融合蛋白包括CD44、CD47和巨噬细胞融合受体PTPNS1REF。 65.除了已知的融合菌原，某些细胞因子和趋化因子也被证明可以促进融合。例如，白细胞介素-4（IL-4）通过其受体发挥作用，在体外促进成肌细胞与肌管的融合。这种融合事件代表了肌肉生长的关键步骤66,67.许多肿瘤，包括胶质瘤，表达高水平的IL-4受体，这增加了IL-4可能促进胶质瘤中的细胞-细胞融合的可能性。类似地，CXCR4受体及其配体，基质细胞来源的因子1（SDF1，也被称为CXCL12），在癌症转移和干细胞的运输中具有关键功能68。最近的证据表明，SDF1也能促进体外单核细胞融合69。这些发现表明，肿瘤中某些细胞因子和趋化因子的存在也可能导致细胞-细胞融合事件的发生率增加。