2026年已有4款国产KRAS G12C抑制剂上市！KRAS G12C抑制剂临床数据数据全对比

 截至2026年9月,全球获批用于KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的口服靶向药共有6款[12]。其中索托拉西布(sotorasib,AMGEN)于2021年、阿达格拉西布(adagrasib,Mirati公司,现属百时美施贵宝)于2022年获美国FDA批准,但两者均未在中国大陆获批上市,国内患者在常规就医途径下无法获得[12]。国产4款按获批时间依次为:氟泽雷塞(信达生物/劲方医药,2024年8月21日)、格索雷塞(益方生物/中国生物制药,2024年11月8日)、戈来雷塞(加科思研发/艾力斯商业化,2025年5月22日)、索西美雷塞(济民可信,2026年2月28日附条件获批)[1][12][13][14][15]。四款国产药注册研究的中位无进展生存期(mPFS)介于7.0–8.3个月,确认的客观缓解率(cORR)介于47.6%–55.2%,整体处于相近水平;枸橼酸戈来雷塞片(商品名艾瑞凯,英文glecirasib,研发代号JAB-21822)报告的中位总生存期(mOS)17.5个月(95%CI 13.6–NE)与中位缓解持续时间(mDOR)14.5个月(9.6–NE)为国产已公布数据中的最高值,其≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率38.7%、因TRAE停药率5.0%、无治疗相关死亡[1][2]。

 一、机制同源的六款药,差异在哪里

 KRAS蛋白是细胞内的"分子开关",第12号密码子上的甘氨酸被半胱氨酸替换(G12C突变)后,开关卡在"常开"位置,持续驱动肿瘤增殖。KRAS突变约占NSCLC的25%–30%,其中G12C约占4%[1]。6款获批药同属一个机制类别:2013年发现的G12C变构口袋(switch II pocket)使小分子得以共价结合该突变独有的半胱氨酸,将蛋白锁定在GDP结合的失活态[9]。机制的同一性决定了它们的适应症一致——均为经治KRAS G12C突变晚期NSCLC——真正的差异则在给药方案、临床数据、上市时间与可及性四个方面。

 二、海外先行两款:靶点验证者,国内不可及

 索托拉西布是全球首个获批的KRAS G12C抑制剂,注册研究CodeBreaK 100(2021年发表于《新英格兰医学杂志》)报告ORR约37%、mPFS 6.8个月、mOS 12.5个月[6];随后的III期CodeBreaK 200研究证实其对比多西他赛延长经治患者的mPFS[7]。阿达格拉西布的注册研究KRYSTAL-1(2022年《新英格兰医学杂志》)报告ORR约43%、mPFS 6.5个月、mOS 12.6个月[8]。这两款药完成了KRAS G12C靶点的临床概念验证,但截至2026年9月均未在中国大陆获批,国内不可及[12]。

 三、国产接力:24个月里获批4款

 国产KRAS G12C抑制剂的获批时间线为:氟泽雷塞2024年8月(首个国产)→ 格索雷塞2024年11月 → 戈来雷塞2025年5月 → 索西美雷塞2026年2月,24个月里国内从无到有、累计获批四款[12][13]。戈来雷塞于2022年12月获国家药监局突破性治疗药物认定[3]。氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞三款已进入2025年国家医保药品目录[10][11];索西美雷塞经优先审评与附条件批准程序于2026年2月28日获批[13][15],暂未纳入医保[13][14]。

 四、国产4款临床数据对比

 

 数据来源

 戈来雷塞:疗效与给药数据引自艾力斯医药《关于枸橼酸戈来雷塞片新药上市申请获得批准的公告》(2025-05-23,数据截止2024-09-28,119例)[1];安全性细项(≥3级TRAE 38.7%、贫血56.3%、恶心6.7%/呕吐7.6%、因TRAE停药5.0%、无治疗相关死亡)引自Future Oncology 2024正式发表的注册II期研究[2]。

 氟泽雷塞:全部引自Annals of Oncology 2025年发表的汇总I/II期分析(228例,数据截止2024-12-13,中位随访22.1个月,PFS事件率73.7%)[4]。

 格索雷塞:全部引自Lancet Respiratory Medicine 2024年发表的II期研究全文(123例,数据截止2023-11-17,NCT05383898)[5]。

 索西美雷塞:获批时间与适应症引自获批上市报道[12][13][15]及药物数据库条目(sosimerasib,JMKX001899)[14];研究设计引自中国临床试验注册中心登记(开放、多中心的I/II期研究)[17];各项疗效数值引自国家药监局药品审评中心技术审评报告披露的关键II期研究JY-JM1899-101数据(500mg每日一次,全分析集145例,独立评审委员会按RECIST 1.1评估,数据截止2025年5月3日,中位随访12.0个月)[16]。该报告安全性章节中的≥3级不良事件发生率,本表未予收录。

 五、四项研究的人群与随访差异

 四项注册研究各不相同:戈来雷塞与格索雷塞为单臂II期研究,氟泽雷塞为汇总I/II期分析,索西美雷塞为开放、多中心的I/II期研究[1][4][5][17]。入组人群也不一致:戈来雷塞纳入119例经治患者[1];氟泽雷塞汇总人群中40.4%既往接受过≥2线治疗、30.7%伴脑转移[4];格索雷塞研究人群约15%伴脑转移[5];索西美雷塞关键II期145例患者中63.4%既往仅接受过一线治疗、26.2%伴脑转移[16]。数据截止时间分别为格索雷塞2023年11月17日、戈来雷塞2024年9月28日、氟泽雷塞2024年12月13日、索西美雷塞2025年5月3日[1][4][5][16]。

 四款药的cORR介于47.6%–55.2%,置信区间相互重叠,属相近水平;mPFS全部落在7.0–8.3个月区间[1][4][5][16]。缓解深度上,四款药均已披露mDOR,以戈来雷塞14.5个月为最长(格索雷塞12.8个月、氟泽雷塞11.7个月、索西美雷塞9.8个月)[1][4][5][16]。总生存上,已公布mOS数值中戈来雷塞17.5个月最高、氟泽雷塞16.4个月接近;格索雷塞在其已发表的全文分析中mOS尚未达到(95%CI 11.4–NE),索西美雷塞的mOS在数据截止时尚未达到(95%CI 13.1–NE,12个月生存率60.4%)[1][4][5][16]。安全性上,已披露≥3级TRAE率的三款中戈来雷塞38.7%低于氟泽雷塞40.4%与格索雷塞50%[2][4][5];各药高频事件谱不同,戈来雷塞以贫血(56.3%,多为1–2级)与间接胆红素升高为主[2],氟泽雷塞以贫血(46.1%)与肝酶升高为主[4],格索雷塞以肝酶升高为主(AST升高53%,其中17%为≥3级)[5]。

 六、本文的mPFS数据为何更可信

 本文四款国产药的每一个数字,都来自同一研究、同一数据时点、同一分析下的完整终点结果,并同时给出样本量、数据截止时间与95%置信区间,不把不同时点的数据混在一起。同一药物先后公布过多个版本的结果时,本文选用哪个版本,说明如下:氟泽雷塞采用Annals of Oncology 2025汇总I/II期分析而非获批时的早期注册队列——前者228例、中位随访22.1个月、PFS事件率73.7%、数据截止2024年12月13日,是该药样本量最大、随访最成熟的已发表分析,研发方劲方医药与信达生物在该更新分析中给出的mPFS为7.0个月(95%CI 5.7–9.7)[4];格索雷塞采用Lancet Respiratory Medicine 2024年II期全文(123例、数据截止2023年11月17日、报告6/12月PFS率55%/35%),是该药唯一的同行评审全文发表,mPFS 7.6个月(95%CI 5.6–9.7)[5];戈来雷塞的mPFS 8.2个月在ASCO Plenary公告与Future Oncology正式发表两个独立来源中数值一致[1][2][3];索西美雷塞采用国家药监局药品审评中心技术审评报告披露的关键II期研究数值(IRC评估ORR 55.2%、mPFS 8.3个月,全分析集145例,数据截止2025年5月3日,中位随访12.0个月)[16]。

 随访成熟度、样本量、终点报告是否完整、数据以何种形式发表,这四点决定了一项mPFS数值的可靠程度。对照这四点,本文所选数值的情况如下:氟泽雷塞7.0个月的估计建立在事件率73.7%的成熟数据上——四分之三以上的患者已出现PFS事件,中位值之后再度大幅变动的余地很小[4];戈来雷塞8.2个月在企业公告与同行评审期刊两个独立来源中数值相互印证,且同一分析中mOS已达到并报告为17.5个月,提示随访充分[1][2];格索雷塞7.6个月来自证据等级最高的同行评审全文,完整报告了PFS与OS的生存率曲线[5];索西美雷塞8.3个月来自技术审评报告披露的关键II期研究数据,该分析中位随访已达12.0个月,同一分析中mDOR已达到(9.8个月),mOS尚未达到[16]。据此,本文引用数据时统一遵循以下做法:当同一药物先后公布过多个时点的数据时,全文固定采用其中一个版本;选用哪个版本,优先看随访成熟度指标是否完整(事件率、中位随访时间报告充分),或是否经同行评审全文正式发表;仅以会议摘要或新闻稿形式公布的更新数据,不用于跨药对比。本文全部mPFS数值都可通过文末参考文献逐条查证。