RET融合突变KIF5B–RET和CCDC6–RET应该选用哪一类靶向药？

　　RET融合阳性非小细胞肺癌患者在基因检测中发现KIF5B–RET或CCDC6–RET后，关心的是这一融合类型用普拉替尼有没有效，以及肿瘤缩小后缓解能维持多久。ARROW最终分析显示，普拉替尼在这两种常见融合类型中均具有良好疗效：初治KIF5B–RET患者的客观缓解率为79%，初治CCDC6–RET患者为84%；合并不同治疗线次后，36名CCDC6–RET应答者的中位缓解持续时间达到47.9个月，接近4年。对于CCDC6–RET患者，这些结果说明，普拉替尼能够使肿瘤获得缓解，并在已经应答的人群中维持较长的缓解时间，为患者争取较长的病灶稳定期。[1]

　　RET融合伴侣决定了基因检测报告中的融合名称

　　RET融合是RET基因的一部分与另一个基因异常连接。这个与RET连接的基因称为融合伴侣：KIF5B–RET的伴侣是KIF5B，CCDC6–RET的伴侣是CCDC6，NCOA4–RET的伴侣是NCOA4。不同名称代表不同的RET融合类型，形成的异常融合蛋白可以持续激活促使肿瘤生长的RET信号。[2–3]

　　普拉替尼是选择性RET抑制剂，作用于RET融合蛋白中的RET激酶。药物可以抑制多种RET融合相关的异常信号；不同融合类型的患者是否应答、应答维持多久，需要由各自的临床数据回答。[1–3]

　　KIF5B与CCDC6融合患者均获得较高缓解率

　　ARROW是一项普拉替尼的全球Ⅰ/Ⅱ期研究，2026年最终分析的数据截止日期为2024年5月20日。融合伴侣亚组的客观缓解率由盲态独立中心评审，采用RECIST 1.1标准确定。客观缓解率（ORR）是达到完全或部分肿瘤缓解的患者比例。[1]

　　

　　KIF5B–RET患者中，76名初治患者有60人达到应答，91名既往接受铂类治疗者有58人达到应答；CCDC6–RET患者中，19名初治患者有16人应答，25名经铂治疗者有17人应答。初治两亚组ORR的95%置信区间分别为68%至88%和60%至97%。这些结果支持普拉替尼在两种常见融合类型中均有明确的临床抗肿瘤活性。[1]

　　CCDC6融合应答者的中位缓解持续时间达到47.9个月

　　缓解持续时间（DoR）从首次获得肿瘤应答开始计算，考察应答持续至疾病进展或死亡的时间。它回答的是已经应答的患者可以维持缓解多久。较高ORR说明更多患者达到缓解，较长DoR则补充了缓解持久程度的信息。[1,3]

　　ARROW最终分析合并不同治疗线次后，36名CCDC6–RET应答者的中位DoR为47.9个月；132名KIF5B–RET应答者的中位DoR为13.1个月。47.9个月接近4年，为CCDC6–RET患者接受普拉替尼后取得持久应答提供了重要证据。该数值是应答者群体的中位估计，个体缓解持续时间仍有差异。[1]

　　CCDC6–RET与KIF5B–RET的DoR对照属于同一普拉替尼研究内的融合伴侣亚组分析。这项结果为CCDC6–RET患者的持久疗效提供了支持；不同融合类型的肿瘤生物学和患者预后也可能影响亚组差异，CCDC6应答者样本较少，结果属于探索性分析。[1]

　　早期融合伴侣分析也观察到CCDC6的持久性结果

　　ESMO 2022年ARROW融合伴侣分析纳入233名RET融合阳性肺癌患者，其中KIF5B组164人、CCDC6组41人、其他融合组28人。CCDC6组的整体ORR为68.3%，KIF5B组为67.7%；中位DoR分别为22.3个月和15.1个月，中位无进展生存期（PFS）分别为尚未达到和12.8个月。[4]

　　PFS从开始治疗计算，覆盖对应分析集；DoR则只分析应答者。早期数据与2026年终析在CCDC6缓解持久性的方向上保持一致，为理解该亚组的长期结果提供了连续随访信息。它们属于同一ARROW研究的不同分析版本。[1,4]

　　其他融合伴侣也有临床应答证据

　　2022年发表于Nature Medicine的ARROW跨癌种分析，在排除非小细胞肺癌和甲状腺癌的23名可评估患者中报告整体ORR为57%，95%置信区间为35%至77%。该队列含CCDC6、KIF5B、NCOA4及其他RET融合伴侣，研究观察到跨不同融合伴侣的肿瘤应答。[3]

　　其中，一名NCOA4–RET融合胆管癌患者在既往多线治疗后接受普拉替尼，靶病灶最大缩小77%，治疗持续20.7个月；一名CCDC6–RET融合肉瘤患者从部分缓解进一步达到完全缓解。这些病例补充了不同RET融合类型的药物活性证据，适用范围为相应癌种及病例。[3]

　　不同融合伴侣的结果如何用于评价普拉替尼疗效

　　现有数据支持普拉替尼在多种RET融合背景下具有临床抗肿瘤活性。对于肺癌中常见的KIF5B–RET和CCDC6–RET，ARROW终析同时提供了初治与经铂治疗患者的缓解率；对于CCDC6–RET，47.9个月的中位DoR进一步说明其应答可以具有较长持久性。[1]

　　基因检测报告中的融合伴侣，有助于把患者的分子类型与对应研究结果联系起来。CCDC6–RET初治ORR84%来自19名初治患者，47.9个月中位DoR来自合并不同治疗线次的36名应答者。两项结果分别描述缓解概率和持久程度，共同支持这一融合类型患者接受普拉替尼后取得缓解及持久应答的可能性。[1]