骨关节炎的疾病调整治疗策略:现状和未来方向

作者：施云威 北京积水潭医院

以分解代谢因子为靶点的DMOADs可以有效延缓软骨进一步退化，但不足以重建退化组织。再生治疗旨在恢复受损关节的正常结构和功能。软骨再生由干细胞的软骨分化和软骨细胞合成软骨基质介导。然而，随着年龄增长和关节创伤，关节软骨组织的再生能力明显下降。
Kartogenin是一种刺激间充质干细胞（MSCs）软骨分化的小分子，由Johnson等人于2012年开发，用于软骨再生。Kartogen与丝氨酸a结合，从而阻断丝氨酸a与转录因子核心结合因子β亚基的相互作用，从而上调II型胶原蛋白和凝集素的表达。尽管核糖核酸酶原在刺激软骨再生方面表现出良好的前景，但其临床应用仍面临一些挑战。最近，通过广泛的药物修饰，KA34被开发成一种类似于核糖核酸酶的物质，这种变体显著提高了核糖核素的效力和化学稳定性。随着安全性和疗效的改善，KA34最近完成了一项针对60名OA患者的I期临床研究（NCT03133676），但结果尚未报告。
LNA043是一种新型血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）激动剂。人类ANGPTL是一种460个氨基酸的多肽，主要参与调节脂质代谢和血管生成。目前的专利（US20160213748A1）声称ANGPTL2在促进MSCs软骨生成分化中的新作用。一种ANGPTL3变异体多肽已被证明可增强软骨生成，在临床前OA小鼠模型中发挥软骨保护作用（US20160213748A1，WO2014138687A1）。基于安全性和耐受性方面的良好结果，早期完成了LNA043在膝关节软骨缺损患者中的一期临床试验（NCT03334812）。对膝OA患者进行的另一项I期研究（NCT02491281）进一步证实了LNA043的安全性，并且没有引起任何明显的免疫反应。研究人员还表明，该化合物通过穿透软骨层有效传递，增强软骨的合成代谢活性。目前正在招募软骨损伤和膝OA患者参加LNA043的二期试验（NCT03275064）。
Tankyrase抑制被认为是模拟骨关节炎软骨再生潜力的一种潜在策略。Tankyrace抑制的药理作用可诱导MSCs的软骨分化，并刺激软骨特异性基质的表达，共同改善OA临床前模型中骨关节炎的软骨破坏。最近在培养成人软骨再生能力方面取得的成就表明再生治疗作为OA治疗的临床潜力。
慢性疼痛是OA的突出症状之一，OA的临床治疗主要是为了缓解疼痛。引起慢性疼痛的分子途径通过外周和中枢神经系统以复杂的方式进行调节。虽然软骨是一种非膜组织，但在关节的其他组织中，如关节囊、滑膜、软骨下骨和韧带78中，伤害感受器非常丰富。外周末端的特定受体，如热受体、化学受体和机械受体，可检测到多种刺激，包括细胞因子、趋化因子、神经肽和前列腺素。这些因素形成了一种生物化学环境，导致关节OA相关疼痛。随着外周敏化的进展，正常范围内的关节运动变得疼痛。中枢敏化也会导致伤害感受系统的反应异常或增益增加。总体而言，OA患者对有害刺激过敏，其特征通常是机械性超敏或痛觉过敏。近年来，在理解骨关节炎关节机械性痛觉超敏和痛觉过敏发展的细胞和分子基础方面取得了进展。神经生长因子（NGF）在受损关节环境中的关键作用与OA患者的疼痛发展有关。
NGF是外周和中枢神经系统中神经营养素的一员85。在外周伤害感受器上，NGF及其受体原肌球蛋白相关激酶a（TrkA）的相互作用激活瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1），并导致与组织损伤相关的痛觉超敏反应。膝OA患者滑膜、软骨和软骨下骨中各种细胞类型（如滑膜细胞、软骨细胞、破骨细胞和一些免疫细胞）的NGF表达升高。因此，NGF被认为是一个合理的靶点，其抑制可能有效地控制关节OA相关疼痛。
Tanezumab是一种人源化IgG2单克隆NGF抗体，可有效干扰NGF与其相应受体的结合。二期临床试验（NCT00394563）显示，单次静脉注射Tanezum ab可显著减轻膝OA83患者的疼痛。一项具有24周随访期的随机III期临床研究（NCT02709486）表明，皮下注射坦珠单抗在控制髋关节或膝关节OA相关疼痛方面具有显著疗效。然而，最近出现了安全问题，同时有报告称坦珠单布增加了快速进展性OA和异常外周感觉的发病率。
Fasinumab是一种人单克隆NGF抗体，已在涉及膝关节或髋关节OA患者的多个临床阶段试验中进行了测试。对421名中重度膝关节或髋关节骨性关节炎患者进行了IIb/III期双盲临床试验（NCT02447276），346名患者完成了研究。患者被随机分为1名、3名、6名或9名 每4周皮下注射一次mg fasinumab或安慰剂，共16周，随访36周。Fasinumab显著减轻了OA患者的OA相关疼痛并改善了他们的身体功能。已经进行了一项III期临床试验（NCT02683239），以测试法辛单抗对膝关节或髋关节骨性关节炎患者的长期安全性和疗效，但结果尚未报道。
Fulranumab是另一种抗NGF95的人单克隆抗体，接受了一项二期临床试验（NCT01094262），涉及196名中重度慢性膝OA患者。患者皮下注射3或9 每4周服用一次mg fulranumab或安慰剂，持续12周。与活性对照药物羟考酮相比，服用富拉努玛可改善NRS膝关节疼痛评分。在另一项II期临床试验（NCT00973141）中，膝关节或髋关节OA患者被随机分配接受皮下注射安慰剂或不同剂量的富拉努姆。根据WOMAC评分评估，服用fulranumab可有效缓解膝关节和髋关节疼痛（3 每4周或10毫克 mg每8周一次），最早4周，效果维持达53周。然而，快速进展的OA被观察到是一种不良反应。在第三阶段临床试验（NCT02336685、NCT0236698、NCT002289716和NCT02301234）中，中重度OA患者被随机分配接受安慰剂或fulranumab皮下注射（1或3 mg每4周），然后是52周的治疗后随访阶段。Fulranumab改善了OA98患者的疼痛管理和身体功能。