动脉硬化发病机理

作者：李晓红     首都医科大学附属复兴医院

近年来，尽管在病因学方面取得了一定的进展，该疾病的发病机制仍未被完全揭示。当前的研究多是从多元理论或假设的角度出发，尝试从不同的维度对此问题进行探讨与解释。

（一） 脂质浸润学说主张该疾病的发病机制与脂质代谢紊乱紧密相关，其核心在于动脉壁对血浆中脂质异常渗透的病理反应。 该疾病的核心病理特征在于动脉壁上形成类楼板状的粥样斑块，其中胆固醇及其酯为主要脂质成分。尽管动脉壁能够自主合成部分胆固醇及其他脂质，但近来的生理学、病理学研究，以及组织化学和免疫化学检测揭示，粥样斑块内的脂质主要来源于循环系统中与载脂蛋白结合的脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白（LDL），其富含胆固醇和胆固醇酯；而极低密度脂蛋白（VLDL）则含有较高的甘油三酯；高密度脂蛋白（HDL）则富含蛋白质。血浆中升高的脂质，主要以LDL和VLDL形式存在，或是通过动脉内膜表面的脂蛋白脂酶作用分解为碎片，参与了粥样硬化病变的发展过程。

侵入动脉壁：

①内皮细胞直接吞饮；

②透过内皮细胞间隙；

③经由内皮细胞的LDL受体；

④经受损后通透性增强的内皮细胞

⑤通过因内皮细胞缺失导致的直接血流暴露于内膜下组织。

脂蛋白进入中膜区域后，沉积于平滑肌细胞间的胶原和弹性纤维之上，进而引发平滑肌细胞的增殖。在此过程中，平滑肌细胞及源自血液循环的单核细胞吞噬大量脂质，形成泡沫细胞。脂蛋白分解释放出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及其他脂质，同时低密度脂蛋白（LDL）与动脉壁的蛋白多糖相互作用，导致不可溶性沉淀物的生成，进一步刺激纤维组织的增生。 这些元素聚合形成了粥样斑块。 高密度脂蛋白（HDL）在脂蛋白谱中发挥着关键作用，它能够将体内循环的胆固醇运输至肝脏进行代谢和分解，从而减少了外周组织对低密度脂蛋白（LDL）的摄取。HDL还具有抑制平滑肌细胞过度增生的能力，这一系列机制共同作用于预防动脉粥样硬化的发生和发展，HDL常被视作心血管健康的保护因子。 脂质在氧化过程中生成的脂质过氧化产物具有细胞毒性效应，能够损害细胞膜结构与功能，进而加速动脉粥样硬化病程的发展。

动脉粥样硬化

（二） 根据血栓形成和血小板聚集的理论，本病的发病机制始于局部凝血过程的过度激活，导致动脉内膜表面形成血栓。随后，增生的内皮细胞覆盖并整合至动脉壁内部，伴随血栓内血小板及白细胞的溶解，释放出脂质及多种生物活性分子，这一系列过程最终促进了粥样斑块的逐渐形成和发展。 有观点指出，疾病初期涉及动脉内膜损伤这一关键环节，其间血小板活化因子（PAF）的生成增加促使血小板在此部位黏附并聚集成团。紧随其后，纤维蛋白沉积现象出现，导致微血栓的形成。在此过程中，血小板的聚集释放了一系列具有生物活性的物质。

血栓烷A2（TXA2）具有对抗前列环素PGI2引发的血小板解聚及血管扩张效应，却促进血小板进一步聚集和血管收缩。血小板源生长因子则刺激平滑肌细胞增生、收缩，并向内膜迁移。同时，5-羟色胺和纤维母细胞生长因子（FGF）激发纤维母细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的增殖。肾上腺素和二磷酸腺苷则促使血小板聚集的进一步加强。第Ⅷ因子促进血小板的黏附作用。血小板第4因子（PF4）引起血管收缩，而纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）则阻碍血栓的溶解过程。 此类物质进一步加剧内皮细胞损伤，促进低密度脂蛋白（LDL）及纤维蛋白原渗入内膜与内膜下区域。同时，它们促使单核细胞在内膜积聚，并转化为泡沫细胞。平滑肌细胞亦因应而增生，迁移到内膜中，进而吞噬脂质。内皮细胞增殖现象也被观察到，这一系列过程共同构成了动脉粥样硬化关键步骤之一。 这些因素均有助于粥样硬化病变的发展。

（三） 损伤反应理论阐述了动脉粥样硬化斑块形成是动脉系统对内膜损伤的一种应答机制。这一过程中，内膜功能失常，包括但不限于内膜通透性的增加，这使得血液成分易于在内膜表面聚集，进而促进血栓形成。 内膜完整性的破坏与长期高脂血症相关，其机制涉及一系列复杂的病理生理过程。这包括但不限于血压升高导致的血流动力学改变，引发的湍流和剪切应力，以及糖尿病、吸烟、细菌、病毒毒素、免疫性因子和血管活性物质（例如儿茶酚胺、5-羟色胺、组织胺、激肽、内皮素、血管紧张素等）的持续作用。这些因素单独或综合作用，能够损伤内膜或导致其功能异常，从而促进脂质在血管壁上的沉积以及血小板的粘附与聚集。这一系列事件最终可能导致粥样硬化的形成，这是一种心血管疾病的重要病理特征。

（四） 根据单一性繁殖假说，亦称单克隆学说，动脉粥样硬化的每个病灶均可追溯至一个初始的平滑肌细胞的无性繁殖，该细胞衍生成后续增殖的众多细胞群体。 在动脉粥样硬化的病理生理过程中，血小板源生长因子、内皮细胞源生长因子、单核细胞源生长因子以及低密度脂蛋白（LDL）等因子协同作用，促使血管内皮下的平滑肌细胞增殖并吞噬脂质，这一过程类似于良性肿瘤的生长模式，最终导致动脉壁形成粥样硬化斑块。通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）同工酶的检测，研究发现大多数病变动脉壁中的纤维斑块仅含有一种G6PD同工酶，这表明这些斑块具有单克隆特征。也存在观点认为，病变的单一酶表现型并不必然暗示其克隆起源，因为同一同工酶可能存在于多个细胞中。这种现象的复杂性源于细胞的持续死亡与再生过程，这一过程可能导致在多次检测中显示出单一酶的表现型。 实际上，将粥样斑块中的平滑肌细胞进行培养，并未观察到此类细胞展现出无限增殖的特性，如同肿瘤细胞一般。

（五） 与疾病发生相关的潜在机制还包括神经内分泌功能的异常，具体表现为动脉壁基质中酸性蛋白多糖的性质和数量发生变化（硫酸皮肤素的显著增加伴随硫酸软骨素A和C的相对减少），以及动脉壁酶活性的下降。 此类现象可通过调节血管运动、脂质代谢以及促进血管壁合成代谢过程，从而促进粥样硬化病变的发生发展。