痛风降尿酸治疗

作者：靳培浩 北京积水潭医院

对于高尿酸血症和痛风患者，首先要明确何时应该启动降血尿酸治疗，其次再考虑治疗的目标是什么以及,用何种药物治疗 。对于痛风关节炎患者何时降尿酸的问题 目前国际上已经达成基本共识，《2020 年 ACR 痛风管理指南》指出：对于有皮下痛风石、出现放射学损伤或痛风关节炎频繁发作的患者( ≥2 次／年) ，强烈建议启动降尿酸治疗；对于曾经出现过 1 次以上关节炎发作，且每年发作频率 ＜2 次的痛风患者，选择 性建议启动降尿酸治疗；对于首次发作痛风关节炎，选择性建议不启动降尿酸治疗，但对于慢性肾脏病 ( chronic kidney disease，CKD) ≥3 期，血尿酸 ＞9 mg／dL( 540 μmol／L) 或有尿路结石的患者，选择性建议启动 降尿酸治疗 。对于无症状高尿酸血症患者何时启动降尿酸治疗仍存在争议，《2020 年 ACR 痛风管理指南》 提出，血尿酸 ＞6．8 mg／dL(408 μmol／L) 、无痛风发作或皮下痛风石，不建议启动降尿酸治疗；但对于存在肾 结石、肾功能不全、代谢综合征或血尿酸持续超过 9 mg／dL( 540 μmol／L) 的无症状高尿酸血症患者是否启动 降尿酸治疗并未给出明确规定。

目前国际上通用的降血尿酸药物为以下三类：抑制尿酸合成的别嘌呤醇或非布司他、促进尿酸排泄的苯 溴马隆( benzbromarone) 或丙磺舒( probenecid) ，以及分解尿酸的重组尿酸氧化酶 。从临床应用情况来看，三 类药物各有利弊 。别嘌呤醇在临床上应用时间较长，但副作用较多，常常出现肝肾功能受损和白细胞降低， 尤其是可引起 HLA⁃B ∗5801 等位基因阳性患者的严重超敏反应 。非布司他对肝肾功能影响小，但 2018 年 以后的相关研究报道其对于老年患者可能引起心血管不良事件，故《2020 年美国 ACR 痛风管理指南》提出， 对于有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛风患者，选择性地建议将非布司他改为其他可替代的降尿 酸药物 。苯溴马隆虽然已在我国得到认可，但因其有肝毒性，在欧美等国的应用受到明显限制 。丙磺舒作为 另外 一种加速尿酸排泄的药物，目前在欧美各国还在广泛应用，但在我国则因有较强的肝肾毒性，多年前已被淘汰。另外苯溴马隆和丙磺舒在肾结石和／或肾功能不全的患者中应用受到限制。重组尿酸氧化酶( 如 普瑞凯希等)2014 年由美国食品药品监督管理局批准上市，其能够快速降低血尿酸并溶解痛风石，但存在发 热、过敏和诱发急性痛风关节炎发作等不良反应。

关于何时开始应用降血尿酸药物，各指南意见不 一，《2020 年 ACR 痛风管理指南》提出在充分抗炎镇痛 的同时应尽快开始降尿酸治疗，但其他多家指南和共识仍然认为降血尿酸药物应该在关节炎症完全缓解后 再开始使用，笔者认为后者在临床上可以明显减少血尿酸波动引起的关节炎再次发作 。鉴于此，目前在降血 尿酸药物使用方面进行了如下尝试，包括上述降血尿酸药物单独使用时尽量从小剂量开始，采取不断加量的 原则，避免不良反应的发生；两种不同机制的降血尿酸药物可以联合应用[ 4 ]；为避免血尿酸下降过快而诱发 关节炎发作，在应用降尿酸药物初期可以联合应用非甾体抗炎药、糖皮质激素或秋水仙碱等 。在上述药物预 防使用的时间问题上，部分学者并不认可《2020 年 ACR 痛风管理指南》中提出的至少应用 3 ~ 6 个月的建 议，因为长时间服用非甾体抗炎药等可能造成胃肠道或肾脏受损等不良事件 。笔者认为预防性抗炎治疗的 时间可因人而异，不必严格限制用药时间和剂量 。最近有研究探索在应用重组尿酸氧化酶的同时给予免疫 抑制剂，可减少该药物的过敏反应，其长期疗效值得期待 。

对于服用促尿酸排泄药物时是否应该碱化尿液在国际上也存在争议，《2020 年 ACR 痛风管理指南》主 张对于接受促尿酸排泄治疗的患者，选择性建议不必碱化尿液，不需检测 24 h 尿尿酸 。但 Lancet 发表的文 章强调[ 3 ] ，服用促进尿酸排泄药物( 如苯溴马隆) 时需大量饮水、碱化尿液，避免泌尿系结石形成；对于溃疡 或肾功能不全者应慎用促尿酸排泄药物，24 h 尿尿酸 ＞3．54 mmol／L 或泌尿系结石者应禁用此类药物；患者 最佳晨尿pH 值为6．2 ~ 6．9，当晨尿pH ＜6．0 时，服用此类药物时需碱化尿液 。碳酸氢钠适用于慢性肾功能 不全合并代谢性酸中毒者，枸橼酸盐制剂适用于尿酸性肾结石者 。总之，关于碱化尿液对患者的利弊各国指 南及共识并未达成 一致意见，有待今后更大规模的临床研究和真实世界研究证实。