漆关节骨性关节炎导致大鼠没四头肌和胫骨前肌萎缩

作者：施云威北京积水潭医院

这项研究提供了一个新的贡献，显示了与KOA大鼠股四头肌和TA肌萎缩相关的NMJ变化。在股四头肌中观察到最显著的NMJ变化（面积和周长减少），表现为15.7%的肌纤维萎缩。尽管TA表现出较大的肌肉萎缩（33%），但NMJ的变化小于股四头肌，且仅限于直径的增加。MuRF-1表达增加和肌肉自噬被认为是与NMJ改变相关的可能机制。我们的研究还发现，MuRF-1和atogin-1表达的增加可能与NMJ变化有关。众所周知，MuRF-1和atrogin-1是不同实验模型中肌肉萎缩的主要信号分子。我们发现四头肌和TA肌肉中MuRF-1的蛋白表达增加，与基因表达增加一致，表明ACLT在KOA模型中诱导了萎缩。除了参与肌肉萎缩，最近的研究表明，MuRF-1是调节NMJ1中nAChRs数量的重要介质，也可能与NCAM有关，NCAM是与神经传递相关的突触稳定性调节器。然而，KOA组NCAM的蛋白表达没有变化，这可能仅在肌肉失神经的情况下更为敏感。然而，在该模型中观察到的MURF-1蛋白表达增加可能与肌肉萎缩和NMJ变化有关。
KOA的大多数研究侧重于观察股四头肌的变化，因为它们与膝关节直接相关，表现为肌肉萎缩、力量减弱和功能衰退。除肌肉萎缩外，股四头肌肉还表现出更大的NMJ变化。关于四头肌中mRNA的表达，我们观察到乙酰胆碱受体（γ-nAChR）的γ亚单位（通常在胚胎期表达）增加，但在肌肉疾病如失神经34中也有表达。负责乙酰胆碱流入突触后膜的α亚单位（α-nAChR）表达也下降，以及MuSK，一种启动突触后分化并发挥重要聚集作用并维持nAChR的基因。目前的研究结果表明，与KOA相关的股四头肌NMJ发生强烈重塑。肌肉纤维萎缩和关节源性肌肉抑制（通过传入抑制α运动神经元减少股四头肌激活）可能是与该肌肉中确定的NMJ变化相关的重要机制。另一种可能的机制可能是神经末梢戒断，调节乙酰胆碱的释放并导致NMJs的适应。然而，还需要其他研究来评估本研究中观察到的NMJ重塑的相关机制。
KOA对TA肌肉的研究很少。我们发现只有一项研究评估了KOA诱导后4周和8周小鼠的TA，显示出强度下降，松弛率下降40%，ATP表达减少，但肌肉纤维的横截面积没有改变。另一方面，一些关于KOA患者TA的研究评估了功能，并报告了踝背肌的偏心力量下降。然而，对于KOA患者的TA萎缩机制没有明确的证据。我们认为，在我们的研究中观察到的更大的萎缩可能与停用有关，如股四头肌所述，这是由于肌肉代偿，或者因为TA是一种受萎缩影响更大的单关节肌肉。鉴于在TA肌肉中观察到显著的萎缩和NMJ改变，我们认为该肌肉值得在KOA中进行更彻底的研究。KOA中TA适应性的未来研究可能为该肌肉的临床实践和康复提供新的科学证据。
此处观察到的腓肠肌无神经肌肉变化表明，KOA主要影响膝盖伸肌，如股四头肌，以及在功能活动期间有助于减慢运动速度的肌肉，如TA肌。我们的结果证实了这一假设。
我们的研究结果表明，KOA组的步态模式受损，正如在类似研究中观察到的。最近的研究表明，步态缺陷与大鼠腓肠肌和小鼠手指长伸肌的CSA降低有关。此外，步态变化也与小鼠KOA疼痛增加有关。动物步态模式的变化与KOA患者的功能变化相似。我们的结果表明，步态模式改变与KOA大鼠的四头肌和TA肌肉萎缩和NMJ减少所确定的神经肌肉变化之间存在相关性。
KOA组足爪退缩阈值下降。这一结果证实了最近的一项研究，该研究发现疼痛阈值降低与ACLT后的肌肉无力相关。另一项最近的研究表明KOA模型中存在持续的机械性痛觉过敏。我们的结果加强了疼痛与KOA中观察到的炎症和神经肌肉变化相关的证据。
我们发现KOA组滑液中白细胞（73%巨噬细胞）增加。我们的结果证实了先前的研究表明，巨噬细胞是KOA滑液细胞的主要成分，有助于软骨破坏和骨赘生长。最近的研究也将KOA分为与巨噬细胞相关的亚组。除了滑液中白细胞增加外，我们还观察到其他体征增加，从而加强炎症在KOA发病机制中的作用，如膝盖表面温度升高和肿胀。