胃肠间质瘤新十年的挑战和机遇

作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

摘要
胃肠道间质瘤(GIST)提供了一个范例来评估新的分子靶向治疗，并确定药物反应和耐药性的结构和功能机制。胃肠道间质瘤的药物开发成功地利用了对KIT/PDGFRA致癌信号的高度依赖作为治疗的弱点。avapritinib和ripretinib最近进入GIST领域，旨在进一步改善精确激酶抑制和解决伊马替尼耐药GIST中的肿瘤异质性。未来几年的两个主要临床挑战包括早期GIST患者的肿瘤根除和晚期疾病中肿瘤反应的最大化。为了取得成功，我们需要更好地了解适应KIT抑制和凋亡逃避背后的机制，连续治疗后的肿瘤演变，并探索临床上新的创造性治疗策略，其首要目标是解决内在致癌复杂性，同时最大限度地减少不良事件。
介绍
目前只有一部分癌症患者受益于个性化治疗方法。胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的恶性间叶肿瘤，是近二十年前批准分子靶向治疗伊马替尼的首批癌症类型之一。从那时起，GIST已被证明是研究癌基因成瘾和确定药物抗性和反应的结构和功能机制的典范模型。值得注意的是，GIST领域再次发生了动摇:2020年，ripretinib和avapritinib通过继续利用GIST对KIT和PDGFRA受体酪氨酸激酶(RTK)的致癌依赖性发挥作用。
利用对胃肠道间质瘤生物学的重要见解，这篇综述将阐述当前胃肠道间质瘤的治疗前景如何重塑该领域，以及它将如何在中短期内影响胃肠道间质瘤的临床前和临床研究。
胃肠道间质瘤治疗学的生物学原理

未来几年的两个主要临床挑战包括早期GIST患者的肿瘤根除和晚期疾病的最大肿瘤反应。从概念上讲，有三种广泛且相互交织的分子机制值得我们下一步的临床前和临床研究:
肿瘤对KIT/PDGFRA抑制的适应很可能通过两个相互交织的事件导致凋亡逃避和GIST存活:应激反应首先诱导静止状态，涉及细胞周期调节因子、自噬和可能的其他未知机制.这种抗凋亡反应是通过FGFR和c-MET介导的MAPK通路再激活而持续的.GIST可能遵循与慢性髓细胞性白血病相同的原理，其中生长因子受体被BCR-ABL TKI抑制作用释放的MEK依赖性负反馈抑制.
KIT二次突变的异质性导致混合反应和适度的临床益处.然而，这些知识大部分是在伊马替尼失败开始时从肿瘤样本中获得的，这种异质性是如何演变的尚不清楚。最近的循环肿瘤DNA (ctDNA)研究表明，在严重预处理的GIST患者中，KIT次级突变仍然是耐药的主要介质，而KIT异质性没有显著增加.这些结果需要在肿瘤组织中得到证实。或者，在几个疗程后，肿瘤演变可能挑战试剂盒依赖性。大量预处理的胃肠道间质瘤中的瑞普利尼活性证实了该人群中维持的试剂盒依赖性。然而，细则强调，随机分配到安慰剂组的一部分患者疾病进展迅速，导致死亡。值得注意的是，这是第一次在交叉存在的情况下对晚期胃肠道间质瘤进行的试验.总之，随着KIT/PDGFRA致癌依赖性的减弱，存在从KIT依赖状态到加速阶段的临床转变.鉴定这种胃肠道间质瘤“加速期”的介质对于进一步的治疗发展至关重要。此外，在KIT下游RAS/MAPK和PI3K/mTOR通路联合过度激活的罕见病例中观察到了KIT驱动因子的替代——一个明显的趋同表型的例子.较少研究的仍然是伊马替尼治疗后出现的KIT-low、stem样模式
里程碑式的临床试验
Ripretinib目前正在二线与舒尼替尼(NCT03673501)进行面对面的比较，如果阳性，将重塑当前的治疗算法。Crenolanib是另一种对PDGFRA D842V具有初步活性的TKI，目前正在III期试验中进行研究(NCT 02847429)；如果呈阳性，这些先前多重耐药的患者将有两种有效的治疗方法，理解每种方法和序列的相对益处将是一个新的挑战。
伊马替尼仍然是标准的一线治疗，因为它的高效率和安全性。然而，在一线研究瑞普替尼是诱人的，当新一代TKIs开始发挥作用时，在其他RTK驱动的肿瘤中成功地迈出了一步.
最大化治疗反应
致癌机制的复杂性使得单个靶的切除不可能诱导持续的生长抑制.过去的努力集中在KIT/PDGFRA与伊马替尼和其他关键靶点的联合抑制，以增强凋亡(RAS/MAPK和PI3K/mTOR途径)或防止治疗适应(即FGFR)。然而，尽管有临床前的基本原理.最合理的解释是，这些研究是在伊马替尼耐药疾病中开展的，在这种情况下，伊马替尼不太可能与KIT二级突变体结合，并在联合用药中发挥其KIT抑制作用。然而，我们必须利用这些先前的努力和当前令人兴奋的治疗前景来设计新的试验。创造性的组合形式，如间歇或药物轮换方案，必须探索达到有效剂量，同时尽量减少重叠毒性。虽然这些策略将优选用于伊马替尼耐药疾病，但短期联合治疗可能是伊马替尼耐药疾病的前期治疗的机会之窗，以增加肿瘤根除的机会。
目标异质性
鉴于伊马替尼耐药疾病中KIT二次突变的大量存在以及针对此类突变的TKI可预测活性，GIST无疑是实施ctDNA引导治疗的最佳癌症模型之一。我们和其他人已经在胃肠道间质瘤中验证了下一代测序和液滴数字PCR，表明:(I)胃肠道间质瘤中的ctDNA脱落似乎很低，并对目前的广泛应用提出了挑战；(ii) ctDNA检测在晚期伊马替尼耐药患者中更成功；(iii)当阳性时，ctDNA监测反映了疾病的过程和对TKIs的预期敏感性模式.尽管如此，随着技术越来越敏感和特异，其可能的临床实施应进行前瞻性临床试验。或者，一种不同的方法可以是将高选择性TKIs与针对KIT继发突变的互补活性相结合(即avapritinib与假设的V654A抑制剂)。最后，靶向KIT蛋白降解已经引起了GIST(即HSP90抑制)的兴趣，并且可以探索尖端的PROTAC技术(57, 58).