OX40激动剂MOXR0916在晚期实体瘤患者中的首个人类I期研究

作者：仲崇星 北京丰台医院(桥南部)

目的:
OX40是T细胞识别抗原后瞬时表达的受体，与效应T细胞的共刺激和调节T细胞功能的损伤有关。这项首次人体研究评估了MOXR0916，一种人源化效应子活性激动剂IgG一单克隆抗OX40抗体。

患者和方法:
符合条件的局部晚期或转移性难治性实体肿瘤患者接受MOXR0916静脉注射治疗，每3周一次(Q3W)。3+3剂量递增阶段(0.2-1，200毫克；n= 34)之后是300毫克的扩张组(n= 138)适用于患有黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和三阴性乳腺癌的患者。

结果:
MOXR0916耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。未达到MTD。大多数患者(95%)经历了至少一次不良事件(AE)；56%的AE(大多为1-2级)与MOXR0916有关。最常见的治疗相关AE包括疲劳(17%)、腹泻(8%)、肌痛(7%)、恶心(6%)、食欲下降(6%)和输液相关反应(5%)。药代动力学(PK)参数为80至1，200 mg之间的剂量比例，支持Q3W给药。基于PK和OX40受体饱和度的推荐扩张剂量为300 mg Q3W。在成对的肿瘤活检子集中观察到免疫激活和PD-L1的上调。一名肾细胞癌患者出现了确认的部分缓解。总体而言，33%的患者病情稳定。
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结论:
虽然MOXR0916单药治疗很少观察到客观反应，但在一部分患者中良好的安全性和肿瘤免疫激活的证据支持与补充药物如PD-1/PD-L1拮抗剂联合使用的进一步研究。

翻译关联
MOXR0916是一种靶向OX40受体的激动剂抗体。OX40的连接为效应T细胞提供共刺激信号，并对调节T细胞进行功能抑制。在鼠同系肿瘤模型中，抗OX40导致一系列单一药物抗肿瘤活性。这项首次人体研究证明了MOXR0916在实体瘤患者中的安全性，未观察到剂量限制性毒性。一系列的肿瘤活检证明了异质性人群中免疫激活的有限证据。根据预测的肿瘤OX40受体饱和度选择每3周300 mg的推荐剂量，在适应症特异性扩展队列中观察到最低的抗肿瘤活性。因此，OX40激动作用的临床概念验证没有在1期研究中得到证实。是否与现有的具有互补作用机制的药物(如抗PD-(L)1)联合，或者是否有另一种靶向OX40受体的方法可以获得更令人信服的疗效，仍有待确定。
多种细胞表面受体(共刺激和共抑制)的整合作用决定了T细胞受体(TCR)与MHC肽复合物(一).抑制性受体被称为免疫检查点，通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)、程序性死亡-1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)在多种恶性肿瘤.检查点阻断的治疗成功保证了对靶向共刺激TCR如OX40.OX40是TNFR超家族的一员，在TCR参与时由T细胞瞬时表达。在TCR参与过程中OX40的连接为CD4提供了共刺激信号+和CD8+效应T细胞，导致增强的增殖、存活和效应功能。OX40信号也影响调节性T细胞，尽管相反，导致功能抑制。因此，预计交联OX40的激动剂抗体通过两种不同的机制促进抗肿瘤免疫:(I)效应T细胞群的共刺激，和(ii)调节性T细胞介导的免疫抑制的逆转.
在多种鼠同基因肿瘤模型中，用激动剂抗体靶向OX40导致T效应细胞T调节细胞和包括持久完全反应的单药抗肿瘤活性谱。靶向人OX40 (MEDI-6469)的鼠激动剂抗体与破伤风类毒素或匙孔血蓝蛋白同时接种的I期临床试验证明了外周血CD4的增殖增加+和CD8+t细胞、对回忆抗原和初次报告抗原的应答增加，以及内源性肿瘤特异性免疫应答增加(19).已经在人类肿瘤样本和来自多种癌症指征的前哨淋巴结活检中的T细胞上检测到OX40表达(20–23).因此，靶向OX40可能被证明适用于患有不同癌症的广泛人群。
MOXR0916是一种新的、人源化的、有效应子的IgG一作为OX40激动剂的单克隆抗体。它以高亲和力与人和食蟹猴OX40结合，但不与鼠OX40交叉反应。在试管内，MOXR0916显示了与表现出有效抗肿瘤活性的替代抗鼠OX40激动剂抗体相当的共刺激活性。这项首次人体研究旨在评估MOXR0916作为单一疗法用于晚期实体瘤患者时的安全性、药代动力学(PK)、PD和活性。