慢性疼痛分析

作者：王丽杰 北京市通州区玉桥街道玉桥社区卫生服务站

1988年，Parke–Davis Pharmaceuticals（帕克·戴维斯，目前隶属于辉瑞）测试了所有化合物，发现3-异丁基GABA几乎完全阻止了小鼠癫痫的发作。进一步证实，（S）-（+）-3-异丁基GABA抗惊厥效果最强。申请专利，1995年获得新药申请资格。
临床I期试验经历了2.5年完成，临床II与 III期共历时四年，有超过10000个病人参与，超过100个 临床试验进行，测试的项目包括癫痫、神经性疼痛（糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛等）和广泛性焦虑症。2000年，Pfizer收购。
2004 年 7 月 ,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作，2005年由美国FDA批准上市，用于缓解与治疗神经性疼痛包括糖尿病周围神经病变神经痛（DPN）、带状疱疹后神经痛（PHN）、脊髓损伤相关神经痛、纤维肌痛相关神经痛以及4岁及以上患者癫痫部分发作的治疗。
神经元的兴奋性和突触功能主要由电压门控钙通道维持，钙通道蛋白提纯后可见1, 2-δ, β和γ亚单位。1是主要的离子传导通路，2-δ与1紧密相连，2-δ和1、β联合表达时，膜上钙通道数目会增加，导致钙离子流增加，2-δ高度糖基化，在脊髓和脑内与普瑞巴林的亲和度很高。图为单个Ca2+通道，主要的离子传导通道蛋白是1亚基，1亚基至少有十种不同类型，中枢神经系统至少有8中，但其中只有三种(N-型、P/Q-型、R-型)临近突触小泡。2-δ亚基是普瑞巴林的结合位点，其与细胞膜上的 1亚基结合，参与调控离子通道。 心血管系统的钙通道 (1)亚基均属二氢吡啶敏感型，是治疗高血压药物的靶点。在心血管疾病中使用钙离子拮抗剂阻断L型钙离子通道的离子传导通道2。普瑞巴林并不阻断L型钙离子通道，不会引起血压和心率的改变。
持久的炎症和神经损伤引起的刺激可导致脊髓的兴奋性增高，尤其是脊髓的背角神经元兴奋。中枢敏化来源于兴奋性氨基酸的释放，从而导致神经元长时期的兴奋性改变，突触活动频率的持续增高表现为自发性和诱发性神经元放电增多和感受野扩大，这些神经元可塑性变化构成损伤或炎症刺激时的自发性疼痛，痛觉过敏等慢性疼痛。
神经病理性疼痛治疗关键在于抑制中枢敏化，单纯外周机制的药物很难解决神经病理性疼痛的根本问题。 大脑已记住了这种疼痛并且将其放大。结果就是，即使没有外界的刺激，这种疼痛也仍然存在深深的脑海里，挥之不去。 
我们所说的中枢敏化是指伤害性刺激（炎症、神经损伤、电刺激等）引起躯体感觉神经系统可塑性变化，神经元的膜兴奋性和突触效力增加以及抑制作用减弱，疼痛传递通路中神经元和环路功能的增强，从而促进疼痛的中枢神经系统的一种过度兴奋状态。
普瑞巴林和加巴喷丁均可与电压门控钙离子通道的α2-δ亚基结合，减少兴奋性神经递质的过度释放，抑制痛觉过敏和中枢敏化。
具体来讲：普瑞巴林作为钙离子通道的调节剂能对疼痛调节的上行和下行通路都能起到抑制的作用，所以不仅能解决疼痛的感觉面，同时，还能调节，疼痛的情绪问题。这方面来看，三环类（TCAs）与去甲肾上腺素和五羟色胺再摄取抑制剂（SNRIs）例如：文拉法辛、度洛西汀等仅能解决疼痛的情绪问题不能从根本上解决神经病理性疼痛的问题。而抗癫痫药如卡马西平只能作用于外周，不能很好抑制中枢敏化，所以只能对部分神经病理疼痛起效。
普瑞巴林是第二代抗惊厥药，在加巴喷丁基础上进行结构修饰，增加与α2-δ亚基结合的亲和力，从而减少多种兴奋性神经递质的过度释放，增强药理作用。除此之外，与加巴喷丁相比，普瑞巴林还具有呈线性药代动力学特征，吸收快，生物利用度高的明显药代动力学优势。
普瑞巴林单次或多次给药后，最大血药浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)均呈线性关系，吸收和治疗反应呈剂量依赖性，调整剂量时疗效可预估，方便使用；而加巴喷丁的吸收速率慢，药代动力学呈非线性，因此服药后的药代动力学无法预测，血药浓度不能随药物剂量增加而增高。
. 另外，普瑞巴林与加巴喷丁在用药剂量与起效时间上也存在不同。
普瑞巴林的起始剂量在有效剂量范围内：普瑞巴林起始剂量为150mg/d，有效剂量为150-600mg/d，起始剂量150mg/d即为有效剂量；而加巴喷丁的起始剂量为300-1200mg/d，有效剂量为1200-3600mg/d
普瑞巴林的滴定期短：普瑞巴林滴定期为5-7天，加巴喷丁为14-28天。在临床实践中，可以通过滴定期内减慢剂量递增速度、减少用量及使用剂量低于临床试验中允许的最大剂量来控制不良反应的发生
起效快：普瑞巴林(300mg/d)1.5天快速起效，而加巴喷丁起效时间则为7-14天