晚期腺癌患者接受化疗及药物治疗的对比试验

作者：王鋆泉 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

NSCLC吉非替尼和厄洛替尼的抗EGFR疗法的开发是两种口服可逆EGFR-TKIs，在21世纪初获得监管部门批准用于治疗未选择的NSCLC患者。随后，设计了几个一线试验，使用临床和生物学的选择标准来比较EGFRTKIs与化疗的疗效，以确定更有可能从这种治疗中获益的患者。这项随机III期IPASS研究是第一个比较1217例具有特定特征的吉非替尼与静脉注射卡铂加紫杉醇作为一线治疗的NSCLC化疗初期患者（亚洲患者或NSCLC腺癌组织学轻吸烟）的试验。肺癌1613 EGFR突变回顾未来科学组研究表明，与卡铂/紫杉醇联合治疗相比，吉非替尼一线治疗延长了无进展生存期（PFS；风险比 0.74）。获得的最显著的数据是治疗结果和EGFR突变状态之间的相关性。事实上，与接受卡铂/紫杉醇治疗的患者相比，接受吉非替尼治疗的突变型NSCLC患者的PFS显著更长（HR： 0.48；p < 0.001），总缓解率（ORR）更高（71.2 vs 47.3%）而在野生型EGFR患者中，使用吉非替尼代替标准化疗时，PFS显著缩短（HR： 2.85），应答率更低（1.1 vs 23.5%）。基于这些发现，2009年EMA批准吉非替尼用于治疗具有EGFR致敏突变的局部晚期或转移性NSCLC。
在FirstSIGNAL研究中也观察到类似的结果，这是一项随机III期试验，比较了吉非替尼与309例亚洲顺铂/吉西他滨作为一线治疗的晚期腺癌患者。在这项研究中，与化疗相比，吉非替尼并没有显示出总生存期（OS）的获益。然而，在42例EGFR突变阳性患者的亚组中，吉非替尼比顺铂/吉西他滨产生了更高的具有统计学意义的ORR（84.6 vs 37.5%；p = 0.002）和更长的PFS（HR： 0.544；p = 0.086）。WJTOG 3405试验比较了吉非替尼与顺铂/多西紫杉醇治疗172例日本肺腺癌和第19外显子或L858R EGFR突变的患者与接受化疗的患者相比，接受吉非替尼治疗的患者的PFS显著更长，中位PFS为9.2个月，而不是6.3个月（HR： 0.489；p<为0.0001）。吉非替尼组的ORR为62.1%，化疗组的ORR为32.2%（p<0.0001）。这些发现在NEJ002研究中得到了证实，该研究探索吉非替尼与卡铂/紫杉醇作为激活EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。该研究在预先计划的中期分析后停止，该分析显示PFS有利于吉非替尼有显著差异（10.4个月vs 5.5个月；HR： 0.36）。
其他EGFR-TKIs，如厄洛替尼和阿法替尼，已被批准作为激活EGFR突变的NSCLC的一线治疗方法。例如，最佳研究比较了厄洛替尼的使用情况与154例EGFR突变患者相比，双卡铂/吉西他滨相比，TKI比化疗的表现更高（ORR： 83 vs 36%；p < 0.001，PFS： 13.1 vs 4.6个月；HR： 0.16： p < 0.001）。EURTAC试验是唯一一项招募西方国家EGFR突变患者的研究，将173名患者随机分为厄洛替尼或铂基双组。厄洛替尼和化疗的PFS分别为9.7个月和5.2个月，分别为58和15%。该确保研究比较了厄洛替尼与顺铂/吉西他滨的患者，这些患者报告的中位PFS分别为11个月和5.5个月，ORR分别为68.2和39.3%。
LUX-Lung 3试验比较了阿法替尼与顺铂/培美曲塞联合治疗345例EGFR突变患者，报告的ORR分别为56和23%，PFS分别为11.1个月和6.9个月（HR： 0.58；p < 0.001）。LUX-Lung 6试验随机选取364例激活EGFR突变的晚期NSCLC患者接受阿法替尼或顺铂/吉西他滨联合治疗。阿法替尼和化疗的PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR： 0.28；p<为0.0001），ORR分别为66.9，为23%在两项试验中，观察到阿法替尼治疗的第19外显子缺失患者总生存期的统计学优势（联合分析为31.7个月vs 20.7个月；HR： 0.59；p = 0.0001）。
基于所有这些研究，目前EGFRTKIs代表了含有激活EGFR突变的NSCLC的标准一线治疗方法。上述试验为EGFR-TKIs在携带第19外显子缺失或L858R突变的患者中的活性提供了明确的证据。其他较不常见的EGFR突变，如第18 G719X外显子（G719C，G719S，G719A）和第21 L861Q外显子，似乎也对EGFR-TKIs 具有敏感性。由于所有这些突变都已在第18-21号外显子中被描述过，因此这些外显子应该在突变检测中进行筛选
EGFR突变体NSCLC对EGFR-TKIs的反应程度和持续时间在不同患者之间存在显著差异，提示内在和获得性耐药机制限制了这些药物的疗效。这一现象可能涉及到不同的机制。
任何激活EGFR突变的患者目前都在使用EGFR-TKIs治疗。一些临床试验报道，与携带L858R突变的患者相比，第19外显子缺失的患者有更长的PFS和OS。然而，这种差异尚未在其他试验中得到证实。