药物与肠道菌群的关系

作者：白小克 北京市第一中西医结合医院

人类肠道微生物群与许多健康因素有关，但研究之间的变异性限制了对它们之间影响的探索。在深度表型的TwinsUK队列中，有超过2700名成员的肠道微生物群资料，为此类比较提供了一个统一的平台。在此，我们对队列中38种常见疾病和51种药物进行了肠道微生物群关联分析。我们描述了几种新的关联，强调了多种疾病中常见的关联，并确定哪些疾病和药物与肠道微生物群的关联最大。这些结果为进一步研究肠道微生物群及其在人类健康中的作用提供了参考。
人类肠道微生物群与多种健康缺陷相关，但疾病之间的这些影响比较相对较少。虽然最近的荟萃分析发现，多种疾病之间存在一些肠道微生物群相关性，但研究之间的比较受到它们之间实验和分析差异的固有限制。这可以通过调查单孔表型样本中的多种表型来克服，正如先前对不同宿主因子对肠道微生物群的相对影响的比较所证明的那样；在这方面，英国双胞胎英国队列具有独特的优势。其成员比具有肠道微生物群数据的其他队列年龄更大，这提供了更高的常见疾病患病率，并且25年来，受试者在一系列健康因素方面都有着深刻的表型。
这里我们描述了英国双胞胎英国队列中38种常见疾病的非靶向肠道微生物群关联分析。鉴于药物可能对肠道微生物群组成有很大影响，我们还探讨了51种常用处方药物与肠道微生物群的关系。研究结果为不同疾病和药物与人群肠道微生物群组成的相关性提供了参考。
肠道微生物群与常见疾病的关系
从自我报告的问卷中对TwinsUK队列中个体的疾病状况进行了整理，并选择了38种疾病（报告的疾病占总队列的1%以上）供考虑。2737名个体（89%女性，年龄 = 60 ± 12、体重指数（BMI） = 26 ± 5，平均值 ± SD）。在这一子集中，疾病频率反映了老年女性人群的预期频率——最常见的疾病包括高胆固醇血症、呼吸道过敏、焦虑、骨关节炎和高血压；罕见的疾病包括腹腔疾病、癫痫和炎症性肠病（IBD）。除了预期的共病外，疾病之间的相关性很低，如代谢综合征（高血压、高胆固醇血症、2型糖尿病（T2D）和缺血性心脏病），过敏、哮喘和湿疹之间的相关性与特应性概念一致。
微生物群数据是高维且相互关联的。为了减少关联分析中的多重测试，我们使用启发式方法选择了一组代表更广泛肠道微生物群组成的68个分类群和多样性测度。回归模型用于确定68个微生物群标志物与38种常见疾病之间的关联，并对年龄、BMI和技术混杂因素进行调整。17种疾病具有显著相关性（错误发现率（FDR）） < 0.05）与至少一种微生物群标记。这些发现重复了报道的相关性，包括T2D和梭菌之间的负相关性，肠杆菌科和产甲烷菌与便秘之间的正相关性，以及反刍球菌科与肠易激综合征之间的低丰度；软体动物和胆石症；臭杆菌科与尿失禁；Deltaproteobacteria和痤疮；以及Lentisphaeria和骨关节炎。在微生物群落标记特征中，多样性测量具有最显著的相关性。α多样性测量完全具有负相关性，与先前关于疾病中肠道微生物多样性减少的报道一致。
发现与每种疾病相关的能力因观察到的病例数量而异。这，再加上考虑多种疾病的额外测试，意味着与罕见疾病的关联可能被低估。事实上，除银屑病外，所有疾病均与名义上显著相关。这些关联需要验证，但为这方面的进一步研究提供了指导。为了估计疾病之间肠道微生物群关联的相对规模，我们将病例数与观察到的标称关联数进行了可视化。包括IBD、T2D、便秘、复发性尿路感染（UTI）、食物过敏和腹腔疾病在内的疾病有大量相关性，尽管病例相对较少，这表明这些是疾病特异性肠道微生物群研究的主要候选。相反，即使在大量病例中，也很少观察到与焦虑、呼吸道过敏和高胆固醇血症相关。我们还观察到一些病例较少、关联性较小的疾病，如癫痫和痛风。在这些情况下，这种疾病可能与肠道微生物群几乎没有关联，或者目前的研究没有足够的能力检测到这种关联。这些结果为未来研究的样本量要求提供了参考。
年龄和BMI作为协变量被纳入，因为它们与多种疾病相关。此外，由于在TwinsUK中对肥胖与肠道微生物群的关联进行了详细研究，我们旨在确定独立于这些影响的关联。为了进行比较，我们在不调整BMI的情况下重复了分析，发现肥胖具有最高的关联数。然而，肥胖也是最常见的疾病之一，并与其他几种疾病相关。年龄和BMI调整模型的结果也与模型结果高度相关，既不调整年龄，也不调整BMI，或单独调整，这表明这些对观察到的大多数疾病关联的影响最小。