肝癌高危人群的辨识与分层

肝硬化及未抗病毒治疗或未获得持续病毒学应答的慢性病毒性肝炎感染者，是我国肝细胞癌的主要高危人群。肝硬化患者是全球各指南公认的肝细胞癌高危人群。但肝硬化发生肝细胞癌的风险，因病因等不同而异。本篇文章主要分析ＨＣＶ感染者中肝细胞癌风险分层以及非感染性肝病患者肝细胞癌风险分层。
在未经治疗的ＨＣＶ 感染者中，血清ＨＣＶ ＲＮＡ、ＡＬＴ以及ＨＣＶ基因型１ｂ是肝细胞癌的独立预测因子。在ＨＣＶ感染治疗患者中，年龄和肝纤维化程度是肝细胞癌发生的主要因素。抗病毒治疗后获得ＳＶＲ慢性ＨＣＶ感染患者，肝细胞癌风险虽可明显下降，但并不能彻底消除，尤其是肝硬化患者。因此，前期已被纳入肝细胞癌监测的患者，目前并无停止监测的参考指标，应按原计划继续进行肝细胞癌监测。
对于非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ），尤其是非肝硬化阶段的ＮＡＦＬＤ患者肝细胞癌筛查与监测，各国重视程度均低于病毒性肝炎感染者。这主要因为ＮＡＦＬＤ在普通人群中的患病率较高 ，而非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）罹患肝细胞癌的风险度又比病毒性肝炎感染者低，对所有 ＮＡＦＬＤ人群开展筛查不具成本效益。因此，在ＮＡＦＬＤ中对肝细胞癌的危险度分层显得尤为重要。一项涉及欧洲４国１３６７０３例 ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ患者多中心前瞻性队列显示，用于评估肝纤维化程度的Ｆｉｂ－４指数（年龄× ＡＳＴ／血小板计数× ＡＬＴ），可对 ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ患者中发生肝细胞癌的风险度进行分层。与 Ｆｉｂ－４ ＜ １．３（无明显纤维化）患者相比，Ｆｉｂ－４ 为１．３０ ～ ２．６７ （中度肝纤维化）和Ｆｉｂ－４ ＞ ２．６７（重度肝纤维化／肝硬化）｀患者 发生肝细胞癌的ＨＲ值分别为３．７４和２５．２。因此，在这些患者中要重视筛查肝纤维化和肝硬化，目前尚缺乏ＬＳＭ等无创纤维化指标对酒精性肝病患者进展为肝细胞癌的分层证据。肝癌家族史人群在病毒性肝炎感染人群中，一级亲属伴肝癌家族史显著增加肝细胞癌发生风险。尽管病毒性肝炎感染是肝细胞癌的主要病因，但由非病毒因素导致的肝细胞癌比例逐年上升。近来，我国学者应用全球１１个前瞻性队列（ｎ＝１７３７４）的数据，构建了由年龄、性 别、血小板、白蛋白和胆红素等５个参数组成的总分为１００分的 ａＭＡＰ模型，用于不分病因的肝病患者肝细胞癌风险预测。对肝癌风险人群实施分层管理，可能是提高早期肝癌诊断率和成本效益最重要的策略。
在肝癌的筛查与监测方面，腹部ＵＳ由于其操作简便、灵活、无创和价格低，被很多国家的指南推荐作为肝癌的筛查方法。ＵＳ可较灵敏地发现肝内占位性病变，准确区分囊性或实性病变。直径＞２ｃｍ的肝脏肿瘤，根据病灶血供等特征，ＵＳ有助于鉴别其良恶性。总体来讲，对于直径＜２ｃｍ、２～３ｃｍ、４～５ｃｍ和＞５ｃｍ的肝癌， ＵＳ诊断的敏感度分别为３９％～６５％ 、７６％ 、８４％和９０％ 。 超声多普勒不仅可以看到病变内的血液供应，还可以识别病变与血管之间的关系。超声造影使肝脏占位内的血流动力学变化可视化，并有助于鉴别诊断各种肝脏占位性病变的性质，提高ＵＳ诊断肝癌的敏感度和特异度。但是，ＵＳ容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响，也受患者肥胖的影响。 不管早期肝癌ＵＳ敏感度低的原因是什么，ＵＳ仍是肝癌筛查与监测最重要的工具。多排螺旋ＣＴ、ＭＲＩ多排螺旋ＣＴ和ＭＲＩ是诊断肝癌及临床分期最重要的工具，但设备价格高，难以在基层医院应用。 动脉期明显的异质性增强，门静脉期和／或实质平衡期显示出肿瘤增强程度降低，快速洗入和洗出的增强模式是肝癌的ＣＴ影像特征。ＭＲＩ组织分辨率高，采用特异性对比剂钆塞酸二钠增强扫描，可显著提高早期肝癌的诊断敏感度和特异度。与ＵＳ相比，在极高肝细胞癌危险的肝硬化患者中，增强ＭＲＩ 监测，可提高早早期肝细胞癌的检出率。但是，直径≥２ｃｍ肝癌，ＣＴ与ＭＲＩ诊断的敏感度相似。增强ＭＲＩ是否能取代ＵＳ检查作为肝癌极高危人群监测工具，还需要深入研究。２０世纪７０年代，由于中晚期肝细胞癌比例较多，ＡＦＰ的敏感度可达７２％～８７％ 。但随着医学影像学的发展，早期肝癌诊断比例不断增加，ＡＦＰ诊断肝细胞癌的价值也有所下降。ＡＦＰ水平与肿瘤大小有关，部分良性肝病、肝母细胞瘤和胃肠道恶性肿瘤患者血清ＡＦＰ也会升高。ＡＦＰ与ＵＳ联合检查，可提高肝细胞癌诊断的敏感度。在超声设备或检测经验有 限地区，ＡＦＰ作为肝细胞癌监测的工具仍有意义。同时，在抗病毒治疗时代，ＡＦＰ可提高ＨＢＶ相关肝细胞癌发生的早期预警，如果抗病毒治疗未能使患者的ＡＦＰ水平下降，则应警惕肝细胞癌风险。因此，ＵＳ联合ＡＦＰ可提高早期肝细胞癌的敏感度，特别是非病毒性肝炎相关的肝硬化患者 。液体活检作为精准医学时代检测的标志物，包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤ＤＮＡ、外泌体、肿瘤相关甲基化、循环游离ＤＮＡ等与肝细胞癌发生和发展有关。研究显示，ｃｆＤＮＡ甲基化，在诊断肝癌方面具有高敏感度和特异度，且与肿瘤大小、肿瘤分期和治疗应答等密切相关。目前液体活检的成本高，不适宜用于肝癌的筛查和监测。 总之，除ＡＦＰ外，包括ＡＦＰ－Ｌ３以及其他血清蛋白标志物、液体活检在内所有新的标志物，均需要经过充分评估，才能将其作为肝癌筛查、监测或诊断的指标。