浅谈抗血小板治疗

作者：常莹 北京核工业四零一医院

抗血小板治疗可降低闭塞性血管疾病患者发生主要血管事件的风险，但可能会增加颅内出血的风险。幸存脑出血患者存在出血性和闭塞性血管事件的风险，但抗血小板治疗是否可以安全使用尚不清楚。近30年我国的经济迅猛发展，而伴随着人民生活水平不断提升的，却还有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率和死亡率的持续增长。阿司匹林由于其良好的抗血小板作用，现已成为各种脑血管病预防和治疗的基石。阿司匹林的优点在于不可逆地抑制血小板环氧化酶,从而长期抑制血小板功能和血小板依赖血栓的形成。其缺点是在一定浓度,不加选择地抑制了环氧化酶的所有形式，使得晚期动脉粥样硬化患者体内的前列腺素I2(PGI2)的生成减少。由于阿司匹林在抑制形成的同时并不影响血小板的分泌和黏附,因此它既不延缓动脉硬化的进程也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。阿司匹林对于二磷酸腺苷(ADP)等其他刺激产生的血小板激活。也没有明显的抑制作用。
在这项随机试验中，537名脑出血患者在接受抗血栓治疗时，开始抗血小板治疗可能降低了复发性症状性脑出血的风险。这一结果排除了抗血小板治疗增加复发性脑出血风险，其风险不足以超过抗血小板治疗用于二级预防的既定益处。因此，开始抗血小板治疗似乎是安全的，对脑出血后平均存活76天的患者可能是有益的，其中大多数患者在基线时具有良好的功能，虽然近两年的3项大型研究显示阿司匹林用于特定患者一级预防的净获益被出血风险增加抵消，但是阿司匹林用于一级预防的疗效仍是确切的，关键在于如何界定适用人群。在随访6个月时出现良好功能结果的可能性更高。本实验旨在前瞻性地评价脑血管病患者阿司匹林抵抗的临床特征,为临床识别和处理氯吡格雷抵抗提供策略。抑制血小板A-A而阻止血小板聚集药物阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水杨酸(acetylsalicacidASA)是应用和研究最多的抗血小板药物，它的抗血小扳机制包括3个方面:(1)抑制PG合成酶，从而减少PGI2与TXA2的合成;(2)抑制环氧化酶1(COX-1);(3)抗炎作用。
从发病机制上看，动脉粥样硬化斑块的形成是一个持续进展的过程，斑块破裂后血小板活化、聚集形成血栓，最终导致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等心血管疾病。抗血小板治疗可预防血栓形成 ，防止血管性事件的发生。夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PG12处于较高水平，ASA早晨服较晚间服更有助干预防心脑而管事件的发生。由于ASA主要是抑制CO-1而发挥作用，所以较大剂量的ASA虽然能抑制血小板的TXA2牛成而降低血小板聚集，但同时也使血奖中PGI2浓度下降，然而内皮细胞的COX-1对ASA的敏感度较血小板弱50~200倍，采用小剂量ASA(50~75mg/d)就能充分抑制TXA2的生成，而对PG12几平无影响。所以近年来国际上又把小剂量ASA(M-ASA)作为防治心脑血管病的首选药物。它的主要不良反应是诱发消化性溃疡及消化道出血。慢性肾脏疾病(CKD)是全球流行的公共健康疾病之一据估计,全世界有大于5亿人口发生不同程度肾脏损伤。研究表明,CKD在美国的流行从1988-1999年10%的患病率,增加至1999--2010年间的13%,而在2010年甚至达到4%[-2]。另一方面.CKD患者心脑血管疾病的发生率是普通人群的10~30倍。研究显示,CKD患者更多地死于心脑血管疾病,而非肾脏疾病本身。这突出了在CKD患者中进行抗血小板治疗的重要性。然而,在CKD患者中风险一获益比可能与普通人群不同。甚者,严重CKD患者更加不易于接受已经证明有益的治疗4。总体上,这些原因解释了为什么肾功能减退的患者与肾功能处于代偿期的人群相比往往结局更糟。本文将对CKD与心脑血管疾病的关系及进行抗血小板治疗的证据进行综述。
近年发现阿可匹林和氯吡格雷都有非特异性治疗反应下降现象，尤其是阿司匹林抗血小板抵抗的定义是最近提出的一个很难界定的概念。抗血小板药物的抵抗可能广泛存在估计有5.2%~400%。AR表现为血小板的凝集功能在体内与体外均不能受到阿司匹林的抑制。胃肠道反应是导致阿司匹林中断治疗的最常见原因之一，而我国的饮食习惯导致胃炎、胃溃疡的发病率高，有相当数量的患者不能耐受阿司匹林。
在冠心病患者中占6%~24%。已有前瞻性临床研究的资料分析显示阿司匹林反应降低与血管事件风险增加有关.如HOPE研究(以尿 TXB为指标)及PURSUIT研究(临床分析无血小板功能指标)等。目前AR概念分2种，一种是临床AR指在临床上按常规剂量使用阿司匹林的患者仍发生心血管事件，也有人认为这是治疗失败而不是阿司匹林抵抗;另一种是生化 AR指在实验室检查中阿司匹林不能抑制血小板的功能，包括不能抑制TXA的生物合成及不能抑制血小板聚集。近来的研究发现行冠脉搭桥手术的患者，AR的发生率较高，原因可能与基因多态性有关。AR被认为是CABG术后移植物早期闭塞的重要机制之一服用阿司匹林的患者存在一定程度的耐受性差异，尽管如此也不能放弃抗血小板治疗。 CARLETTI等认为服用更大剂量的阿司匹林可改善AR现象。那些对常规剂量抗血小板药物有抵抗的患者，为了取得合适的抗血小板作用，加大剂量或是加用其他抗血小板药物都是可行的。对于怀疑有AR者术后早期小剂量(75mg/d)的氯吡格雷也能起到较好的作用。目前已经有很多基础及临床研究也证实了氯吡格雷抵抗的存在。氯吡格雷在患者群中的抗血小板作用个体差异很大部分患者尽管长期服用常规剂量的氢吡格雷.但临床上仍不能有效地预防动脉粥样硬化血栓性事件发生。阿司匹林低剂量与大剂量阿司匹林均能有效地预防缺血事件的发生,但前者与较低的大出血发生风险相关,进而获得更好的安全一有效平衡点。同时最近小规模临床研究显示,小剂量阿司匹林对老年患者具有肾脏安全性[20]几个重要的一级预防或二级预防试验专注于研究阿司匹林在CKD的获益一风险比。在一级预防高血压的HOT研究中,与肾功能正常的高血压患者的治疗效果比较，使用低剂量阿司匹林的伴有CKD的高血压患者会有更大获益，表现为心血管事件和病死率减少。这种发现可部分解释为 CKD患者基线风险高,从而将相似的相对效益表现为一个更大的绝对获益。重要的是,风险增加的大出血被巨大的获益所掩盖:更重要的是，从较大规模的研究中，证实阿司匹林的应用对肾功能并没有不利的作用。在伴有2型糖尿病及肾功能异常的2539例患者参加的日本阿司匹林对糖尿病动脉粥样硬化一级预防(JPAD)研究低剂量阿司匹林治疗没有减少CKD1~2期患者的缺血性终点事件,但减少了 CKD3~4级患者缺血性事件的发生，这种差异性提示低剂量阿司匹林治疗在轻度CKD可能有潜在不同效果。血小板聚集能力不能被有效地抑制，这种现象称为氯吡格雷抵抗(Cloidogrelresistance)。但是对于氯吡格雷抵抗国际上仍缺乏一致性的标准,在不同的研究中采用的标准都是经验性定义。RESTART研究，具有一些局限性。（1）样本量较小，计划招募720名参与者并跟进2年，但只招募了537人（占目标的75％）。（2）大多数参与者是男性。（3）使用的抗血小板治疗方案多为单药治疗，因此双重抗血小板治疗的效果尚不明确。
甚至,心脑血管疾病患者伴有CKD时将面临更高的病死率、更差的预后。低剂量阿司匹林对非透析的CKD患者缺血性心脑血管疾病的发生具有预防作用。而对透析的ESRD患者的心脑血管疾病预防作用有限:氯吡格雷抵抗及出血风险影响了氯吡格雷在CKD患者中的应用效果及安全性。新的抗血小板药物可能为CKD患者心脑血管疾病的预防带来光明的前景,但是其安全性和有效性仍然需要更多的临床试验证实。


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