脂肪细胞介导肥胖小鼠皮下脂肪的神经保护和抗炎作用

作者：方勇 北京市和平里医院

内脏肥胖会增加人类认知能力下降的风险，但皮下肥胖不会增加。在这里，我们报道了米色脂肪细胞对于皮下脂肪的神经保护和抗炎作用是不可或缺的。缺乏功能性米色脂肪的小鼠表现出加速的认知功能障碍和饮食性肥胖的小胶质细胞激活。皮下脂肪移植还通过米色脂肪依赖机制保护野生型小鼠免于慢性肥胖。米色脂肪细胞在移植后恢复海马突触可塑性，这些作用需要抗炎细胞因子白细胞介素-4（IL4）。在观察到米色脂肪介导的脑膜T细胞IL4诱导后，我们研究了外周淋巴细胞在供体脂肪中的作用。脂肪和大脑之间没有供体来源的淋巴细胞运输的迹象，但移植对认知和小胶质细胞形态的影响需要受体来源的淋巴细胞。这些发现表明，米色脂肪细胞反对肥胖引起的认知障碍，IL4在米色脂肪和大脑功能之间的关系中具有潜在作用。

肥胖的流行率正在迅速增加，在人口老龄化的背景下，肥胖流行有可能加剧与年龄相关的认知能力下降和痴呆的预计增加。中年内脏脂肪过多可预测随后的痴呆率，而不依赖于其间几十年的体重减轻，提示成人大脑功能紊乱的关键窗口。较少的研究集中于皮下肥胖和认知能力下降，但横断面数据表明，“梨形”的体脂肪分布不会增加轻度认知障碍或痴呆的发生率，而且可能具有保护作用5。因此，内脏脂肪或皮下脂肪易受与年龄相关的认知能力下降的影响，其模式与代谢并发症的风险相同，但皮下脂肪与记忆的联系机制尚未确定。

与内脏脂肪不同，皮下脂肪含有白色脂肪细胞和“米色”脂肪细胞，它们以类似于棕色脂肪的方式消耗能量。米色脂肪细胞与免疫细胞持续相互作用，获得发热特征（米色）需要皮下脂肪组织（SAT）中的白细胞诱导抗炎细胞因子白细胞介素-4（IL4）。鉴于IL4信号对过敏反应和自身免疫的重要性，IL4的循环浓度受到严格调节。然而，组织驻留免疫细胞能够流出并迁移到其他器官，包括大脑和软脑膜。因此，血液-大脑和血液-脑脊液界面处的免疫细胞贩运和局部信号传导能够独立于循环因子或直接进入脑实质实现器官间串扰。尽管慢性肥胖患者的外周巨噬细胞可以进入大脑，但对血-脑和血-脑脊液界面早期的神经免疫相互作用知之甚少。此外，尽管T淋巴细胞在其他慢性炎症疾病中发挥着新的作用，但其在肥胖患者大脑中的保护作用或致病作用却较少受到关注。

在这里，我们通过在雄性小鼠中进行的一系列饮食肥胖和SAT移植实验，研究了米色脂肪细胞与认知之间的免疫调节相互作用。结果表明，米色脂肪细胞对于皮下脂肪的神经保护和抗炎作用是不可或缺的，并且表明米色脂肪刺激脑膜淋巴细胞在SAT和CNS之间的通讯中产生IL4。

转录因子PRDM16的表达是皮下脂肪中生长所必需的。为了研究米色脂肪细胞与肥胖诱导的炎症之间的潜在关系，将缺乏米色脂肪（Adiponecincre/Prdm16fl/fl，Tg）的转基因小鼠和非转基因同窝对照（nTg）维持在低脂或高脂肪饮食（LFD，HFD）1个月。Tg和nTg小鼠在4周内体重增加相似，SAT、附睾内脏脂肪组织（VAT）和肩胛间棕色脂肪组织（BAT）的比例重量在基因型之间没有差异。米色伴随着产热基因的诱导和UCP1+多房脂肪细胞的形成。这些特征因冷暴露而增加，但在室温下也存在，室温低于小鼠的热中性。解剖学上，相对于背柱区，腹股沟SAT中的米色脂肪细胞高度富集。为了控制这种解剖梯度，在相邻切片上进行HNE染色后，使用石蜡包埋腹股沟SAT的组织冲头作为基因表达终点。产热基因（Ucp1和Ppargc1a）和棕色脂肪分化基因（Cidea）的qPCR分析显示，与nTg/LFD样品相比，Tg小鼠中的表达减少。Tg/LFD和Tg/HFD样品中的减少量相当，且nTg/HFD小鼠样品中的beiging相关基因表达没有损失。无论饮食如何，Tg小鼠中Prdm16的表达都显著减少，这与表征该模型的原始报告一致。产热基因的下调不归因于基因表达的总体减少，因为脂肪细胞分化基因Pparg在nTg/HFD小鼠和Tg/HFD鼠的SAT中同样升高（补充图1A）。