老年人多重用药的风险管理原则

作者：杨辉 北京市西城区广安门外街道莲花河社区卫生服务站

一项临床研究：给予健康受试者沙格列汀10mg或100mg，地尔硫卓缓释片360mg QD，酮康唑200mg bid，旨在观察CYP3A4抑制剂地尔硫卓（中度抑制剂）、酮康唑（强抑制剂）对沙格列汀药代动力学的影响，沙格列汀和强效CYP3A4/5抑制剂合用时需减量，项随机双盲交叉临床研究：12例或20例受试者接受0.25mg地高辛和100mg或200mg西格列汀或安慰剂联用，研究两药联用后药代动力学情况，西格列汀和地高辛需谨慎合用需严密监测地高辛血药浓度。

与下述临床常用药物间未观察到有临床意义的药物间相互作用，常用心血管药物，雷米普利、 缬沙坦、氨氯地平、地高辛、华法林、辛伐他汀。常用口服降糖药物，二甲双胍 、格列本脲 、吡格列酮。

中国头对头研究：维格列汀强效降低HbA1c和FPG，并优于沙格列汀和西格列汀，一项24周，随机，开放标签，平行组临床研究纳入了190例二甲双胍和其它传统OAD（格列美脲，阿卡波糖，吡格列酮）双药联合治疗血糖控制不佳的T2DM患者，患者来自天津医科大学代谢病医院，时间从2012年1月到2013年1月（患者年龄：18-70岁；HbA1c of 7.5-10.0%；BMI:22.5-30 kg/m2），患者按1:1:1的比例分成3组。

与瑞格列奈相比，格列喹酮降低FPG和PPG疗效相当，治疗后，格列喹酮组和瑞格列奈组FPG和PPG水平无统计学差异，（P>0.05）,两者疗效相当，试验设计试验方法对照试验样本64例2型糖尿病患者用药时间4周糖适平组33例，I剂量级：30mg/ 次，三餐前30分钟服；II级剂量级：45mg/ 次，三餐前30分钟服瑞格列奈组31例，I剂量级：0.5mg/ 次，三餐时服; II级剂量级：1.0mg/ 次，三餐时服。（实验设计参考文献）

格列吡嗪格列齐特格列美脲作用机制双相分泌双相分泌单相分泌双相分泌——剂量范围(mg)服药次数1-2mgtid15-1801-3次/d普通片2.5-25 ，2-3次/d缓释片5-20 ， 1次/d普通片40-320   2-3次/d缓释片30-120，1次/d1-61次/d达峰时间1h2-3h普通片1-3h控释片约12h5h2-3h半衰期1h1-2h2-4h10-12h5-9h代谢途径CYP2C8、CYP3A4CYP2C9代谢产物有活性无活性有活性代谢产物经肾排泄率8%5%80%60%-70%60%肾脏安全性CKD全程CKD<15禁用eGFR＜60减量eGFR＜30禁用eGFR＜60减量eGFR＜45禁用。氯吡格雷代谢产物是CYP2C8强抑制剂，与瑞格列奈合用使其AUC浓度增加5.1倍,引起低血糖风险。

含碘对比剂已经被证实可导致严重的肾毒性，特别是老年患者或肾功能不全患者，可减慢二甲双胍代谢，可能诱发乳酸酸中毒接受含碘对比剂检查时：-eGFR＞60 ml·min-1·（1.73m2）-1，当天暂时停用二甲双胍；-eGFR介于45~60 ml·min-1·（1.73m2）-1者，检查48h前停用二甲双胍；-已接受检查者，造影完成至少48h后检测肾功能情况，若无恶化可恢复二甲双胍的服用，西咪替丁与二甲双胍竞争OCT或多药及毒物外排转运体（MATE），减慢二甲双胍排泄。在CYP450酶系中，CYP3A4/5和CYP2C8的抑制剂种类很多，常见的氯吡格雷克拉霉素等会增加通过此代谢途径降糖药物的作用时间，引起低血糖风险，P糖蛋白(P-gp)是一种ATP依赖性转运体，可将其底物逆浓度梯度转运至细胞外，对其底物的药代动力学与药效学具有重要影响。因其底物范围较广，P-gp在药物相互作用中发挥重要影响，常见药物相互作用与临床合理用药初探. P糖蛋白是药物泵出转运体是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，参与内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）和外源性物质（如药物）的代谢。在还原状态下可与CO络合，用紫外分光光度法扫描，在波长450 nm处有特征性强吸收峰而得名。

医生、药师、患者及其家属均应提高安全用药的认识，最大限度地减少多药联合治疗给患者带来的药源性损害，老年人常多病共存，不可避免的联合多种药物治疗，以致药物相互作用问题日益突出，极大地增加了老年人医源性疾病负担多药联合可影响药动学（如CYP450酶和P-gp参与药物相互作用）和药效学，此外老年人生理功能衰退对两者也存在一定的影响因此需加强临床医学和药学多学科专家要加强合作，制定合理处方，从源头上减少药物相互作用的可能性；药物选择时应考虑其半衰期、代谢途径：格列喹酮半衰期仅1.5h，肾排率仅5%，主要经CYP2C9代谢，与氯吡格雷、常用CCB类降压药药物相互作用少，为老年糖尿病患者提供安全的选择维格列汀不经CYP450酶代谢，药物相互作用少；半衰期短，低血糖风险低；与DPP-4催化位点共价结合、生物利用度高，作用强效；目前已集采，性价比高。