安森珂 阿帕他胺片 60mg×120片

安森珂 阿帕他胺片

阿帕他胺片

Apata’an Pian

本品活性成分为阿帕他胺

本品为浅黄绿色至灰绿色椭圆形薄膜衣片，一侧凹刻有“AR 60”字样，除去包衣后显白色 至类白色或微黄色。

⚫ 转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者⚫ 有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者

60mg×120片

推荐剂量 本品的推荐剂量是 240 mg（4 片 60 mg 片剂），每日一次，口服给药。需整片吞下。可以 单独服用或与食物同服。 患者还应同时接受雄激素剥夺治疗， 即同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa） 治疗或已接受过双侧睾丸切除术。 如果错过了 1 次用药，应尽快在当天补服药物，次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本 品以弥补漏服剂量。

进口药品注册标准：JX20190110

注册证号H20190050

美国Janssen Ortho, LLC

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性， 也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。随机、安慰剂对照临床试验（TITAN 和 SPARTAN）中最常见的（≥10%）且阿帕他胺组 发生率更高（比安慰剂组高≥2%）的不良反应为疲乏、关节痛、皮疹、食欲下降、跌倒、体 重降低、高血压、潮热、腹泻和骨折。

1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。 2、妊娠期或计划怀孕的妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）。

缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病 有患者在接受本品后发生缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病，包括导致死亡的事件。应监 测缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病的体征和症状。加强危险因素的管理，如高血压、糖尿病 或血脂异常。 在一项随机研究（SPARTAN）中，接受本品治疗的受试者和接受安慰剂治疗的受试者中， 分别有 4%和 3%发生缺血性心脏病。在一项随机研究（TITAN）中，接受本品治疗的受试者和 接受安慰剂治疗的受试者中，分别有 4％和 2％发生缺血性心脏病。在 SPARTAN 和 TTTAN 研 究中，6 例（0.5%）接受本品治疗的患者和 2 例（0.2%）接受安慰剂的患者死于缺血性心脏病。 在 SPARTAN 研究中，本品治疗组的中位暴露时间为 32.9 个月，安慰剂组为 11.5 个月， 本品治疗组和安慰剂治疗组分别有 4%和 1%的患者发生缺血性脑血管疾病。在 TITAN 研究中， 本品治疗组（1.5%）和安慰剂组（1.5%）发生缺血性脑血管疾病的患者比例相似。在 SPARTAN 和 TITAN 研究中，2 例（0.2%）接受本品治疗的患者死于缺血性脑血管疾病，安慰 剂组无患者死于缺血性脑血管疾病。 SPARTAN 和 TITAN 研究排除了随机分组前 6 个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血 性心力衰竭、卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者。 骨折 接受阿帕他胺治疗的患者曾发生骨折。评估患者的骨折风险。根据已确立的治疗指南监测 和管理存在骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。 在一项关于非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机研究（SPARTAN）中，分别有 12% 的接受阿帕他胺治疗的患者和 7%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患 者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有 3%和 1%发生 3-4 级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的 骨折中位发病时间为 314 天（范围：20 至 953 天）。在 SPARTAN 研究中未进行常规骨密度评 估，也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 在一项关于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌患者的随机研究（TITAN）中，9%的接受 阿帕他胺治疗的患者和 6%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。两组 3-4 级骨折发生率相似，为 2%。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中位发生时间为 56 天（范围：2 至 111 天）。在 TITAN 研究中未进行常规骨密度评估，也未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 跌倒 有患者在接受阿帕他胺后发生跌倒，且老年人跌倒发生率增加（见【老年用药】）。应评 估患者的跌倒风险。 在一项随机研究（SPARTAN）中，在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者 中，分别有 16％和 9％发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。 8 癫痫发作 接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现癫痫发作的患者应永久停用阿 帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺癫痫发作。应告知患者，在阿帕他胺治疗 期间，可能发生癫痫发作，参与活动时可能突然丧失意识，会对自己或他人造成伤害。 在两项随机研究（SPARTAN 和 TITAN）中，5 例接受阿帕他胺治疗的患者（0.4%）和 1 例接受安慰剂治疗的患者（0.1%）发生癫痫发作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的 159 天至 650 天。研究排除了有癫痫发作病史、存在癫痫易发因素或正在使用已知可降低癫痫发作 阈值或诱发癫痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。 与其他药品合用 阿帕他胺是一种强效酶诱导剂，可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此，在开始阿帕 他胺治疗前应检查合用药物。一般而言，如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义，并且 无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整，则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或 转运蛋白的敏感底物的药物合用。 应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经 CYP2C9 代谢的抗凝剂（如华 法林或醋硝香豆素）合用，则应对国际标准化比率（INR）进行额外监测。 雄激素剥夺治疗可能会延长 QT 间期 对于有 QT 间期延长史或存在 QT 间期延长风险因素的患者，以及合并使用可能使 QT 间 期延长药物的患者，医生应在开始阿帕他胺治疗前评估获益-风险比，包括出现尖端扭转型室 速的可能性。 心脏电生理学 在一项包括 45 例 CRPC 患者的开放性、无对照、多中心、单臂、专项 QT 研究中，评估了 阿帕他胺 240 mg（每日一次）对 QTc 间期的影响。稳态时，平均 QTcF 较基线的最大变化为 12.4 ms（双侧 90% CI 上限：16.0 ms）。暴露量-QT 分析表明，阿帕他胺及其活性代谢物的 QTcF 的增加呈浓度依赖性。 对驾驶和使用机器能力的影响 阿帕他胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是，服用阿帕他胺的 患者有癫痫发作的报告。应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。

男性和女性的避孕方法 尚不清楚精液中是否存在阿帕他胺或其代谢物。本品可能对发育中的胎儿造成伤害。在本 品治疗期间和末次给药后 3 个月内，患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时，应同时使 用避孕套以及另外一种高效避孕方法。 9 妊娠 阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女（见【禁忌】）。根据其作用机制，在妊娠期间 给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。尚未对本品进行动物生殖研 究。 哺乳 尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期 间不应使用阿帕他胺。 生育力 根据动物研究结果，阿帕他胺可能会降低有生育能力的男性的生育力（见【药理毒理】）。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

在临床研究中接受阿帕他胺的 1327 例患者中，19%的患者年龄小于 65 岁，41%的患者年 龄在 65 岁至 74 岁之间，40%的患者年龄在 75 岁及以上。 在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。 在接受阿帕他胺治疗的患者（n=1073）中，年龄小于 65 岁的患者中有 39%、65-74 岁的患 者中有 41%、75 岁及以上的患者中有 49%发生 3-4 级不良反应。接受阿帕他胺雄激素阻断治疗 的患者的跌倒发生率随年龄而增加：年龄小于 65 岁的患者发生率为 8%，年龄在 65-74 岁之间 的患者发生率为 10%，年龄在 75 岁以上的患者发生率为 19%。

其他药物对阿帕他胺的影响 强效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂 预计合用强效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量（游离阿帕他胺加 效价调整的游离 N-去甲基阿帕他胺的总和）。不需要调整初始剂量，但可根据耐受性降低阿 帕他胺剂量（见【用法用量】）。预计弱效或中效 CYP2C8 或 CYP3A4 抑制剂不会影响阿帕他 胺的暴露量。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 UGT 底物 在人体中，阿帕他胺是 CYP3A4 和 CYP2C19 的强效诱导剂，也是 CYP2C9 的弱效诱导剂。 阿帕他胺与主要经 CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2C9 代谢的药物合用时，会降低这些药物的暴 露量。如有可能，建议换用其它药物；如果继续用药，则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作 10 为 UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）底物的药物合用时，会导致其暴露量减少。如果必须将 UGT 底物与阿帕他胺合用，应谨慎使用，并评估活性损失情况（见【药代动力学】）。 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 底物 临床研究显示，阿帕他胺是 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子 转运多肽 1B1（OATP1B1）的弱效诱导剂。在稳态下，阿帕他胺使非索非那定（一种 P-gp 底 物）和瑞舒伐他汀（一种 BCRP/OATP1B1 底物）的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为 P-gp、 BCRP 或 OATP1B1 底物的药物合用时，会降低这些药物的暴露量。如果必须将 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 的底物与阿帕他胺合用，应谨慎使用，如果继续用药，应评估活性损失情况（见 【药代动力学】）。

在两项随机安慰剂对照临床试验中确立了阿帕他胺的疗效和安全性。 TITAN：转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC） TITAN 是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，1052 例 mHSPC 患者随机 （1：1）接受口服阿帕他胺 240 mg 每日一次治疗（N=525）或安慰剂每日一次治疗（N=527）。 TITAN 研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或既往接 受过双侧睾丸切除术。患者按照诊断时的 Gleason 评分、既往多西他赛的使用情况和地区进行 分层。具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的 mHSPC 患者均有资格参加研究。高肿瘤负荷疾病定义 为存在内脏转移且伴有 1 处骨病灶或者存在 4 处或以上骨病灶，且其中至少 1 处病灶位于脊柱 和骨盆之外的骨骼结构中。 两个治疗组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 68 岁（范围为 43-94 岁），23%的患者年龄≥75 岁。人种分布情况为白种人 68%，亚洲人 22%，黑人 2%。63%的 患者患有高肿瘤负荷疾病，37%的患者患有低肿瘤负荷疾病。16%的患者既往接受过手术、前 列腺放疗或两者兼有。大多数患者的 Gleason 评分为≥8 分（67%）。68%的患者既往接受过抗 雄激素药物（比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特）治疗。进入研究时，除 1 例安慰剂组患者外，所 有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为 0 或 1 分。 本研究的主要疗效结局指标为总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）。由研究 者评估影像学无进展生存期，定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进 11 展定义为在骨扫描中发现 2 处或更多新骨病灶并得到确认（前列腺癌工作组 2 标准）和/或软组 织疾病进展。

药理作用 阿帕他胺为雄激素受体（AR）抑制剂，可直接与 AR 的配体结合域结合。阿帕他胺可抑 制 AR 核转位及 DNA 结合，并阻止 AR 介导的转录。主要代谢物 N-去甲基阿帕他胺是一种活 性较弱的 AR 抑制剂，在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌 小鼠异种移植模型中，阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡，从而减小肿瘤体积。 毒理研究 遗传毒性 阿帕他胺 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验 结果为阴性。 生殖毒性 在雄性大鼠（给药周期达 26 周）和犬（给药周期达 39 周）重复给药毒性研究中，大鼠在 给药剂量≥25 mg/kg/天（基于 AUC，为人暴露量的 1.4 倍），犬在给药剂量≥2.5 mg/kg/天（基 于 AUC，为人暴露量的 0.9 倍）时，可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生 精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。 在雄性大鼠的生育力研究中，以≥25 mg/kg/天（基于 AUC，为人暴露量的 0.8 倍）的剂量 给药 4 周后，可见精子浓度和活力下降，精子形态异常增加，交配率和生育率（与未给药的雌 性大鼠交配）降低，以及副性腺和附睾重量下降。以 150 mg/kg/天的剂量（基于 AUC，为人 暴露量的 5.7 倍）给药 4 周后，由于着床前和/或着床后丢失的增加，导致活胎数量减少。在末 次给药 8 周后，雄性大鼠受到的影响可恢复。 致癌性 16 阿帕他胺尚未开展致癌性试验。

除非另有说明，阿帕他胺药代动力学参数表示为均值[标准差（SD）]。30 至 480 mg 阿帕 他胺（0.125至 2倍推荐剂量）每日一次重复给药后，其血药浓度峰值（Cmax）和药时曲线下面 积（AUC）随剂量成比例增加。按推荐剂量给药后，阿帕他胺在 4 周后达到稳态，平均蓄积比 约为 5 倍。在稳态下，阿帕他胺的 Cmax为 6.0 μg/mL（1.7），AUC 为 100 μg.h/mL（32）。阿 帕他胺血药浓度每日波动较低，平均峰谷比为 1.63。在重复给药时观察到表观清除率（CL/F） 增加，这可能是由阿帕他胺自身诱导代谢导致的。由于阿帕他胺在 30 至 480 mg 剂量范围内暴 露量呈剂量线性，所以在推荐剂量下，自身诱导效应可能已达最大。 按推荐剂量给药后，在稳态下，主要活性代谢物 N-去甲基阿帕他胺的 Cmax 为 5.9 μg/mL （1.0），AUC 为 124 μg.h/mL（23）。稳态时 N-去甲基阿帕他胺呈现平坦的药时曲线，平均 峰谷比为 1.27。重复给药后，N-去甲基阿帕他胺的代谢物/母体药物 AUC 比值的均值为 1.3。 基于系统暴露量、相对效力和药代动力学特性，N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临 床活性。 吸收 平均绝对口服生物利用度约为 100%。中位达峰时间（tmax）为 2 小时（范围：1 至 5 小 时）。 食物影响 健康受试者在空腹和高脂肪膳食（大约 500 至 600 卡路里脂肪、250 卡路里碳水化合物和 150 卡路里蛋白质）条件下接受阿帕他胺给药后，Cmax 和 AUC 没有临床相关变化。随餐服用 后，中位 tmax延迟了约 2 个小时。 分布 稳态时阿帕他胺的平均表观分布容积约为 276 L。 阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺与血浆蛋白结合的比例分别为 96%和 95%，无浓度依赖性。 消除 阿帕他胺单次给药后的 CL/F 为 1.3 L/h，每日一次给药后，稳态时升高至 2.0 L/h，这可能 是由于阿帕他胺自身诱导所致。在稳态下，阿帕他胺的平均有效半衰期约为 3 天。 代谢 代谢是阿帕他胺消除的主要途径。阿帕他胺主要经 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢，形成活性代 谢物 N-去甲基阿帕他胺。单次给药后，估计 CYP2C8 和 CYP3A4 在阿帕他胺代谢中起到的作 用分别占 58%和 13%，但在稳态下分别变为 40%和 37%。 17 单次口服放射性标记的阿帕他胺 240 mg 后，阿帕他胺占总 AUC 的 45%，N-去甲基阿帕他 胺占 44%。 排泄 单次口服放射性标记的阿帕他胺 70 天内，在尿液中回收了剂量的 65%（1.2%为原型阿帕 他胺，2.7%为 N-去甲基阿帕他胺），在粪便中回收了 24%（1.5%为原型阿帕他胺，2%为 N-去 甲基阿帕他胺）。 特殊人群 在不同年龄（18-94 岁）、种族（黑人、白人、亚洲人[非日本人]、日本人）、轻度至中 度（eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2，通过肾病膳食改良[MDRD]方程估算）肾损害、或轻度 （Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝损害患者中，未观察到阿帕他胺或 N-去甲基阿帕 他胺的药代动力学方面存在临床显著差异。 尚未明确重度肾损害或终末期肾脏疾病（eGFR≤29 mL/min/1.73 m2，MDRD）或重度肝 损害（Child-Pugh C）对阿帕他胺药代动力学的影响。 药物相互作用 其他药物对阿帕他胺的影响 强效 CYP2C8 抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与吉非罗齐（一种强效 CYP2C8抑制剂）合用后，阿帕他胺的 Cmax 降低了 21%，而 AUC 增加了 68%。预计吉非罗齐可使阿帕他胺稳态时的 Cmax增加 32%，AUC 增加 44%。预计可使活性成分（游离阿帕他胺加效价调整的游离 N-去甲基阿帕他胺的总和） 稳态时的 Cmax增加 19%，AUC 增加 23%。 强效 CYP3A4 抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与伊曲康唑（一种强效 CYP3A4抑制剂）合用后，阿帕他胺的 Cmax 降低了 22%，而 AUC 相似。预计酮康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）可使单剂量阿帕他胺的 AUC 增加 24%，但对 Cmax无影响。预计酮康唑可使阿帕他胺稳态时的 Cmax增加 38%，AUC 增 加 51%。预计可使活性成分稳态时的 Cmax增加 23%，AUC 增加 28%。 CYP3A4/CYP2C8 诱导剂 预计利福平（一种强效 CYP3A4 诱导剂和中效 CYP2C8 诱导剂）可使阿帕他胺稳态时的 Cmax降低 25%，AUC 降低 34%。预计可使活性成分稳态时的 Cmax降低 15%，AUC 降低 19%。 抑酸药 由于在相关生理 pH 条件下，阿帕他胺不可离子化，因此预计抑酸药（例如质子泵抑制剂， H2-受体拮抗剂，抗酸剂）不会影响阿帕他胺的溶解度和生物利用度。 影响转运体的药物 18 在体外，阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺是 P-gp 的底物，但不是 BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。由于阿帕他胺通过口服途径给药后可被完全吸收，P-gp 不会限制阿帕他胺 的吸收，因此预计 P-gp 的抑制或诱导作用不会影响阿帕他胺的生物利用度。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP 底物 体外研究表明，阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺是 CYP3A4 和 CYP2B6 的中效至强效诱导 剂、CYP2B6 和 CYP2C8 的中效抑制剂以及 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的弱效抑制剂。在 治疗相关浓度下，阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺不会影响 CYP1A2 和 CYP2D6。 本品与单剂量口服敏感性 CYP 底物合用时，导致咪达唑仑（CYP3A4 底物）的 AUC 降低 92%，奥美拉唑（CYP2C19 底物）的 AUC 降低 85%，S-华法林（CYP2C9 底物）的 AUC 降低 46%。本品没有引起 CYP2C8 底物暴露量发生临床显著变化。 P-gp、BCRP 和 OATP1B1 底物 本品与单剂量口服转运体底物合用时，导致非索非那定（P-gp 底物）的 AUC 降低 30%， 瑞舒伐他汀（BCRP/OATP1B1 底物）的 AUC 降低 41%，但对 Cmax没有影响。 UGT 底物 阿帕他胺可能诱导 UGT。本品与作为 UGT 底物的药物合用时，可能降低这些药物的暴露 量。 OCT2、OAT1、OAT3 和 MATE 底物 在体外，阿帕他胺和 N-去甲基阿帕他胺可抑制有机阳离子转运体 2（OCT2）、有机阴离 子转运体 3（OAT3）和多药及毒素外排转运蛋白（MATE），但不抑制有机阴离子转运体 1。 预计阿帕他胺不会引起 OAT3 底物暴露量发生临床显著变化。

不超过 30℃保存。置于原包装中，请勿丢弃干燥剂，以避光防潮。

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