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首页 > 药品 > 心脑血管 > 心脑血管其他 > 【纯进口】(限时降价)拜瑞妥 利伐沙班片 20mg× 7片
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利伐沙班片
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【纯进口】(限时降价)拜瑞妥 利伐沙班片 20mg× 7片

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商品名称
拜瑞妥 利伐沙班片
通用名称
利伐沙班片
成份
本品主要成份为利伐沙班。
性状
本品为棕红色薄膜衣片
产品介绍
用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。 用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE),降低初始治疗 6 个月后深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险。(血流动力学不稳定 PE 患者参见[注意事项]) 用于具有一种或多种危险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄 ≥ 75 岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的风险。在使用华法林治疗控制良好的条件下,与华法林相比,利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。
规格
20mg× 7片
用法用量
利伐沙班给药方式: 口服 利伐沙班 10 mg 可与食物同服,也可以单独服用。 利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂应与食物同服。 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成: 推荐剂量为口服利伐沙班 10 mg,每日 1 次。如伤口已止血,第一次用药时间应在手术后 6~10 小时之间。 对于接受髋关节大手术的患者,推荐治疗疗程为 35 天。 对于接受膝关节大手术的患者,推荐治疗疗程为 12 天。 如果发生漏服,患者应马上服用利伐沙班,并于次日继续每日服药一次。 治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险 急性 DVT 或 PE 的初始治疗推荐剂量是前三周 15 mg 每日两次,之后维持治疗及降低 DVT 和 PE 复发风险的剂量是 20 mg 每日一次,如表 1 所示。在谨慎评估治疗获益与出血风险之后,应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素(如: 近期接受手术、创伤、制动)进行短期治疗(至少 3 个月),并应基于永久性危险因素或者特发性 DVT 或 PE 进行长期治疗。 如果在 15 mg 每日两次治疗期间(第 1-21 天)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,以确保每日服用 30 mg 利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片 15 mg 片剂。之后,应依照用药建议继续接受常规的 15 mg 每日两次给药。 如果在 20 mg 每日一次治疗期间(第 22 天和以后)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。 用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞的风险 推荐剂量是 20 mg 每日一次,该剂量同时也是最大推荐剂量,对于低体重和高龄(>75 岁)的患者,医师可根据患者的情况,酌情使用 15 mg 每日一次。 在利伐沙班预防卒中和全身性栓塞的获益大于出血风险的情况下,应接受长期治疗(参见[注意事项])。 如果发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。 因手术及其他干预治疗而停药 如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗,则必须在干预前的至少 24 小时停止使用利伐沙班,以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药 24 小时后时,必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快,在手术或其他干预过程之后,一旦确定已充分止血,应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物,考虑给予非口服抗凝剂。 给药选择 对于不能整片吞服的患者,可在服药前将 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片压碎,与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂后,应当立即进食。 通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药:当确定胃管在胃内的位置后,也可将 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片压碎,与 50 mL 水混合成混悬液,通过鼻胃管或胃饲管给药。因为利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位,应避免在胃远端给药,因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降,从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂后,应当立即通过肠内营养方式给予食物。 压碎的 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达 4 小时。体外相容性研究表明,利伐沙班没有从混悬液中吸附至 PVC 或硅胶鼻胃管。 从维生素 K 拮抗剂(VKA)转换为利伐沙班 对降低卒中和全身性栓塞风险的患者,应停用 VKA,在国际标准化比值(INR) ≤ 3.0 时,开始利伐沙班治疗。 对治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发风险的患者,应停用 VKA,在国际标准化比值(INR) ≤ 2.5 时,开始利伐沙班治疗。 将患者接受的治疗从 VKA 转换为利伐沙班时,INR 值会出现假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标,所以,不建议使用 INR 来评价利伐沙班的抗凝活性。 从利伐沙班转换为维生素 K 拮抗剂(VKA) 利伐沙班转换为 VKA 期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进 INR 升高。 对于从利伐沙班转换为 VKA 的患者,应联用 VKA 和利伐沙班,直至 INR ≥ 2.0。在转换期的前两天,应使用 VKA 的标准起始剂量,随后根据 INR 检查结果调整 VKA 的给药剂量。患者联用利伐沙班与 VKA 时,检测 INR 应在利伐沙班给药 24 小时后,下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后,至少在末次给药 24 小时后,可检测到可靠的 INR 值。 从非口服抗凝剂转换为利伐沙班 对正在接受非口服抗凝剂的患者,非持续给药的(例如皮下注射低分子肝素),应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂,并于 0~2 小时前开始服用利伐沙班,持续给药的(例如普通肝素静脉给药),应在停药时开始服用利伐沙班。 从利伐沙班转换为非口服抗凝剂 停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。 特殊人群 肾功能损害的患者 轻度肾功能损害(肌酐清除率 CrCl:50-80 mL/min)的患者,无需调整利伐沙班剂量。 中度(肌酐清除率 30-49 mL/min)或重度肾功能损害(肌酐清除率 15-29 mL/min)患者,推荐下列剂量: • 对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时,中度肾功能损害(肌酐清除率 30-49 mL/min)者无需调整剂量。避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班。 -用于治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险时:前三周,患者应接受 15 mg 每日两次。此后,推荐剂量为 20 mg ,每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过 DVT 及 PE 复发的风险,必须考虑将剂量从 20 mg 每日一次,降为 15 mg 每日一次。使用 15 mg 的建议基于 PK 模型,尚无临床研究。在 CrCl<30 mL/min 的患者中应避免使用利伐沙班。 -用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞风险时,推荐剂量为 15 mg 每日一次。肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 肝功能损害的患者 有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到 Child Pugh B 级和 C 级的肝硬化患者,禁用利伐沙班。 性别 无需调整剂量。 接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者需要心脏复律的患者可以开始或继续服用利伐沙班。对于既往未使用过抗凝剂治疗且接受经食道超声心动图(TEE)引导下的心脏复律治疗的患者,应至少在心脏复律前 4 小时开始服用利伐沙班,以保证充分抗凝。对于所有患者,在进行心脏复律之前应确认患者已经预先服用利伐沙班。对接受心脏复律的患者,在决定何时启动抗凝治疗及抗凝治疗的持续时间时,应考虑已有的指南推荐。
批准文号
注册证号H20181086(原H20150214)
生产企业
Bayer AG

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药师审核

商品名称
拜瑞妥 利伐沙班片
通用名称
利伐沙班片
成份
本品主要成份为利伐沙班。
性状
本品为棕红色薄膜衣片
产品介绍
用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。 用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE),降低初始治疗 6 个月后深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险。(血流动力学不稳定 PE 患者参见[注意事项]) 用于具有一种或多种危险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄 ≥ 75 岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的风险。在使用华法林治疗控制良好的条件下,与华法林相比,利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。
规格
20mg× 7片
用法用量
利伐沙班给药方式: 口服 利伐沙班 10 mg 可与食物同服,也可以单独服用。 利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂应与食物同服。 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成: 推荐剂量为口服利伐沙班 10 mg,每日 1 次。如伤口已止血,第一次用药时间应在手术后 6~10 小时之间。 对于接受髋关节大手术的患者,推荐治疗疗程为 35 天。 对于接受膝关节大手术的患者,推荐治疗疗程为 12 天。 如果发生漏服,患者应马上服用利伐沙班,并于次日继续每日服药一次。 治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险 急性 DVT 或 PE 的初始治疗推荐剂量是前三周 15 mg 每日两次,之后维持治疗及降低 DVT 和 PE 复发风险的剂量是 20 mg 每日一次,如表 1 所示。在谨慎评估治疗获益与出血风险之后,应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素(如: 近期接受手术、创伤、制动)进行短期治疗(至少 3 个月),并应基于永久性危险因素或者特发性 DVT 或 PE 进行长期治疗。 如果在 15 mg 每日两次治疗期间(第 1-21 天)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,以确保每日服用 30 mg 利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片 15 mg 片剂。之后,应依照用药建议继续接受常规的 15 mg 每日两次给药。 如果在 20 mg 每日一次治疗期间(第 22 天和以后)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。 用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞的风险 推荐剂量是 20 mg 每日一次,该剂量同时也是最大推荐剂量,对于低体重和高龄(>75 岁)的患者,医师可根据患者的情况,酌情使用 15 mg 每日一次。 在利伐沙班预防卒中和全身性栓塞的获益大于出血风险的情况下,应接受长期治疗(参见[注意事项])。 如果发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。 因手术及其他干预治疗而停药 如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗,则必须在干预前的至少 24 小时停止使用利伐沙班,以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药 24 小时后时,必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快,在手术或其他干预过程之后,一旦确定已充分止血,应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物,考虑给予非口服抗凝剂。 给药选择 对于不能整片吞服的患者,可在服药前将 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片压碎,与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂后,应当立即进食。 通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药:当确定胃管在胃内的位置后,也可将 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片压碎,与 50 mL 水混合成混悬液,通过鼻胃管或胃饲管给药。因为利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位,应避免在胃远端给药,因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降,从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片剂后,应当立即通过肠内营养方式给予食物。 压碎的 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达 4 小时。体外相容性研究表明,利伐沙班没有从混悬液中吸附至 PVC 或硅胶鼻胃管。 从维生素 K 拮抗剂(VKA)转换为利伐沙班 对降低卒中和全身性栓塞风险的患者,应停用 VKA,在国际标准化比值(INR) ≤ 3.0 时,开始利伐沙班治疗。 对治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发风险的患者,应停用 VKA,在国际标准化比值(INR) ≤ 2.5 时,开始利伐沙班治疗。 将患者接受的治疗从 VKA 转换为利伐沙班时,INR 值会出现假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标,所以,不建议使用 INR 来评价利伐沙班的抗凝活性。 从利伐沙班转换为维生素 K 拮抗剂(VKA) 利伐沙班转换为 VKA 期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进 INR 升高。 对于从利伐沙班转换为 VKA 的患者,应联用 VKA 和利伐沙班,直至 INR ≥ 2.0。在转换期的前两天,应使用 VKA 的标准起始剂量,随后根据 INR 检查结果调整 VKA 的给药剂量。患者联用利伐沙班与 VKA 时,检测 INR 应在利伐沙班给药 24 小时后,下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后,至少在末次给药 24 小时后,可检测到可靠的 INR 值。 从非口服抗凝剂转换为利伐沙班 对正在接受非口服抗凝剂的患者,非持续给药的(例如皮下注射低分子肝素),应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂,并于 0~2 小时前开始服用利伐沙班,持续给药的(例如普通肝素静脉给药),应在停药时开始服用利伐沙班。 从利伐沙班转换为非口服抗凝剂 停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。 特殊人群 肾功能损害的患者 轻度肾功能损害(肌酐清除率 CrCl:50-80 mL/min)的患者,无需调整利伐沙班剂量。 中度(肌酐清除率 30-49 mL/min)或重度肾功能损害(肌酐清除率 15-29 mL/min)患者,推荐下列剂量: • 对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时,中度肾功能损害(肌酐清除率 30-49 mL/min)者无需调整剂量。避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班。 -用于治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险时:前三周,患者应接受 15 mg 每日两次。此后,推荐剂量为 20 mg ,每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过 DVT 及 PE 复发的风险,必须考虑将剂量从 20 mg 每日一次,降为 15 mg 每日一次。使用 15 mg 的建议基于 PK 模型,尚无临床研究。在 CrCl<30 mL/min 的患者中应避免使用利伐沙班。 -用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞风险时,推荐剂量为 15 mg 每日一次。肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 肝功能损害的患者 有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到 Child Pugh B 级和 C 级的肝硬化患者,禁用利伐沙班。 性别 无需调整剂量。 接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者需要心脏复律的患者可以开始或继续服用利伐沙班。对于既往未使用过抗凝剂治疗且接受经食道超声心动图(TEE)引导下的心脏复律治疗的患者,应至少在心脏复律前 4 小时开始服用利伐沙班,以保证充分抗凝。对于所有患者,在进行心脏复律之前应确认患者已经预先服用利伐沙班。对接受心脏复律的患者,在决定何时启动抗凝治疗及抗凝治疗的持续时间时,应考虑已有的指南推荐。
批准文号
注册证号H20181086(原H20150214)
生产企业
Bayer AG
不良反应
在三项Ⅲ期研究中评价了利伐沙班10 mg的安全性,这三项研究中接受下肢骨科大手术(全髋关节置换术或全膝关节置换术)的患者共有4571例接受了最长39天的利伐沙班治疗。 接受治疗的患者中,共计约14%发生了不良反应。分别有大约3.3%和1%的患者发生了出血和贫血。其它常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。应该在手术背景下对不良反应做出解释。 由于其药理学作用方式,利伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高,可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同,出血的体征、症状和严重程度(包括可能的致死性结果)将有所差异。出血风险在特定患者群中可能升高,例如没有控制的重度动脉高血压患者和/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者。 出血性并发症可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。因此,在评估使用抗凝药的患者时,应考虑出血可能性。
禁忌
利伐沙班禁用于下述患者: 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。 有临床明显活动性出血的患者。 具有大出血显著风险的病灶或病情,例如目前或近期患有胃肠道溃疡,存在出血风险较高的恶性肿瘤,近期发生脑部或脊椎损伤,近期接受脑部、脊椎或眼科手术,近期发生颅内出血,已知或疑似的食管静脉曲张,动静脉畸形,血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。 除了转换抗凝治疗,或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素(UFH)的特殊情况之外,禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗,例如 UFH、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝剂(华法林、阿哌沙班、达比加群等)。 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。 孕妇及哺乳期妇女。
注意事项
推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。 提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高 在无充分的替代抗凝治疗的情况下, 提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班, 将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中, 在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间,观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班,则考虑给予另一种抗凝剂。 出血风险 利伐沙班将使出血的风险升高,且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时,必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。 与其他抗凝剂一样,谨慎观察服用利伐沙班的患者,以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血,必须停用利伐沙班。 临床研究中,与 VKA 治疗相比,接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血(即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血)和贫血。因此,除进行充分的临床观察之外,对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断,可有助于发现隐匿性出血。 对于一些出血风险较高的患者,治疗开始后,要对这些患者实施密切监测,观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群,可以通过定期对患者进行体格检查,对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。 对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。 应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄 20 至 45 岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为 5 至 9 小时。 合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药,以及非甾体类抗炎药(NSAIDs)。 合并使用联合 P-gp 及强效 CYP3A4 抑制剂(例如,酮康唑及利托那韦),将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。 尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测,在某些特定情况下,例如药物过量及急诊手术,利伐沙班的水平可使用抗 Xa 因子标准试剂盒分析测得,了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。 抗凝作用的逆转 尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合,利伐沙班预期无法被透析。硫酸鱼精蛋白及维生素 K 预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂(PCC)之后,观察到凝血酶原时间延长有部分逆转。使用其他促凝血逆转剂,例如活化凝血酶原复合物浓缩剂(APCC)或重组 VIIa 因子(rFVIIa),尚未经过试验评估。参见[药物过量]。 脊椎穿刺/硬膜外麻醉 在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺时,接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险,这可能导致长期或永久性瘫痪。 术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察,观察是否有神经功能损伤的症状和体征,例如背痛、感觉或运动神经损害(麻木、刺痛或下肢无力),肠或膀胱功能障碍。如果观察到神经功能损伤,必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者,在实施脊椎穿刺/硬膜外麻醉之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班 15 mg 和 20 mg 在这些情况下的临床使用经验。 为了减少合并使用利伐沙班与硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊椎穿刺时相关的潜在出血风险,应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机;但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚。对于硬膜外导管的取出,基于一般药代动力学特性,至少 2 倍半衰期,即年轻患者利伐沙班末次给药至少 18 小时后,老年患者至少 26 小时后才能取出。取出导管至少 6 小时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺,利伐沙班给药需延迟 24 小时。 肾功能损害 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班,因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。在 CrCl30-50 mL/min 的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。 治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险 避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班,因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。 用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞的风险 在 CrCl<15 mL/min 的患者中,因为药物暴露量升高,应避免使用利伐沙班。根据临床指征定期评估肾功能(即,在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估)并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间,如发生急性肾功能衰竭,考虑进行剂量调整或停用利伐沙班。 与其它药物的相互作用 对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或 HIV 蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者,不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是 CYP3A4 和 P-gp 的强效抑制剂,因此,同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高(平均 2.6 倍),增加出血风险。 在合并使用影响止血作用的药物(例如 NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂)的患者中,需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者,应考虑采取适当的预防性治疗。 其它出血风险 与其它抗栓药物一样,不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班:先天性或获得性出血性疾病;未控制的严重高血压;其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病(如,炎症性肠病,食管炎,胃炎和胃食管反流病);血管源性视网膜病;支气管扩张症或肺出血史。 髋部骨折手术的静脉血栓预防 尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究,以评价利伐沙班的疗效和安全性。 使用人工心脏瓣膜患者 尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效;因此,没有任何数据支持利伐沙班 20 mg(中度或重度肾功能损害患者的剂量为 15 mg)可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。 血流动力学不稳定的 PE 患者或需要溶栓或肺动脉取栓术的患者尚未在血流动力学不稳定或可能需要溶栓或肺动脉取栓术的 PE 患者中研究利伐沙班的安全性和疗效,因此不推荐将利伐沙班作为普通肝素的替代治疗用于此类 PE 患者。 有创性操作和手术治疗(择期髋或膝关节置换手术除外)之前及之后的剂量建议 如果需要接受有创性操作或手术治疗,在情况允许并基于医生的临床判断下,应在利伐沙班停药至少 24 小时之后再实施干预。 如不能将这一操作推迟,应权衡出血风险升高与干预的紧急性。 有创性操作或手术完成之后,如临床状况允许且已达到充分止血,应尽早重新开始利伐沙班治疗。 辅料信息 利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。 对驾驶及操作机器能力的影响 利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。 曾报告过晕厥(频率:少见)和头晕(频率:常见)等不良反应。患者出现这些不良反应时,不宜驾车或操作机械。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期 尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。 由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘,因此,利伐沙班禁用于妊娠期妇女。 育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。 分娩 尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而,在动物研究中,在 40 mg/kg 的利伐沙班剂量下(约为在 20 mg/日的人用剂量下,人体未结合药物最高暴露量的 6 倍),发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。 哺乳期 尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。 生育力 尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中,未观察到任何影响。 育龄妇女 需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。
药物相互作用
CYP3A4和P–gp抑制剂 将利伐沙班和酮康唑(400 mg,每日一次[od])或利托那韦(600 mg,每日两次[bid])合用时,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高,可能导致出血风险升高。因此,不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小,可以谨慎地合并用药。 作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高,例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P–gp抑制剂的克拉霉素(500 mg,每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。 中度抑制CYP3A4和P–gp的红霉素(500 mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。 抗凝血药 合用依诺肝素(40 mg,单次给药)和利伐沙班(10 mg,单次给药),在抗因子Xa活性上有相加作用,而对凝血试验(PT,aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。 如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗,由于出血风险升高,应该特别谨慎。 非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂 将利伐沙班和500 mg萘普生合用,未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此,某些个体可能产生更加明显的药效学作用。 将利伐沙班与500 mg乙酰水杨酸合用,并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。 氯吡格雷(300 mg负荷剂量,随后75 mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用,但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长,它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。 当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时,应小心使用,因为这些药物通常会提高出血风险。 CYP3A4诱导剂 合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平,使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用,也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时,应谨慎。 其它合并用药 将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P–gp底物)合用时,未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。 未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。 实验室参数 正如预期,凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。
药理毒理
遗传毒性: 利/伐沙班 Ames 试验、体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒`性: 大鼠经口给予利伐沙班达 200 mg/kg/日,未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量(AUC),该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量 20 mg 时药物暴露量的 13 倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高,妊娠兔经口给予利^伐沙班 ≥ 10 mg/kg,毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少,胎仔体重减轻,相当于人最高推荐剂量 20 mg/日未结合药物 AUC 约 4 倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班 120 mg/kg,胎仔体重减轻,相当于人未结合药物 AUC 约 14 倍。围产期生殖毒性,大鼠经口给予利伐沙班达 40 mg/kg(约为人未结合药物 AUC 的 6 倍),可见母体出血及母体及胎鼠死亡。 致癌性: 小鼠或大鼠经口给药 2 年,未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日,未结合药物的 AUC 分别为人体剂量 20 mg/日时未结合药物 AUC 的 1 倍及 2 倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为 60 mg/kg/日,未结合药物的 AUC 分别为相应人体 AUC 的 2 倍及 4 倍。
药代动力学
吸收 利伐/沙班吸收迅速,服用后 2-4 小时达到最大浓度(Cmax)。 口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还`是在饱腹状态下,10 mg 片剂的绝对生物利用度高(80%-100%)。进食对利伐沙班 10 mg 片剂的 AUC 或 Cmax 无影响,因此服用利伐沙班 10 mg 片剂的时间不受就餐时间的限制。 空腹条件下服用 20 mg 片剂之后,由于吸收程度降低,口服生物利用度为 66%。利伐沙班 20 mg 片剂与食物同服之后,与空腹服药相比,平均 AUC 提高 39%,Cmax 升高 76%,提^示几乎完全吸收,有较高的口服生物利用度。利伐沙班 15 mg 和 20 mg 应与食物同服。 空腹条件下,利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高,直至达到约 15 mg(每日一次)。在饱腹条件下,利伐沙班 10 mg、15 mg 和 20 mg 片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时,利伐沙班的吸收受到限制;随着剂量的升高,生物利用度以及吸收率均出现下降。 利伐沙班药代动力学的变异性中等,个体间变异性(CV%)范围是 30%-40%,但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。 利伐沙班的药代动力学并不因胃部 pH 值的改变而受到影响。利伐沙班(30 mg 单剂量)与 H2-受体拮抗剂雷尼替丁(150 mg 每日两次)、氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂(10 mL)或利伐沙班(20 mg 单剂量)与质子泵抑制剂(PPI)奥美拉唑(40 mg 每日一次)同时给药并未显示出对利伐沙班生物利用度及暴露量的影响。 利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时,AUC 及 Cmax 相比片剂降低 29% 及 56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时,暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药,这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。 在一项 44 名健康受试者参与的研究中,将压碎的 20 mg 利伐沙班药片与苹果酱混合后口服,平均 AUC 和 Cmax 数值与整片吞服是相似的。然而,将压碎的药片放入水中制备成混悬液,通过鼻胃管给药,随后给予流质食物,以这种方式给药后,只有平均 AUC 与整片吞服相似,而 Cmax 降低 18%。 分布 利伐沙班与人体血浆蛋白(主要是血清白蛋白)的结合率较高,约为 92%~95%。分布容积中等,稳态下分布容积约为 50L。 生物转化和消除 在利伐沙班用药剂量中,约有 2/3 通-过代谢降解,然后其中一半通过肾脏排出,另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3 用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄,主要是通过肾脏主动分泌的方式。 利伐沙班通过 CYP3A4、CYP2J2 和非依赖 CYP 机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明,利伐沙班是转运蛋白 P-gp(P-糖蛋白)和 Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。 利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物,尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为 10 L/h,为低清除率物质。以 1 mg 剂量静脉给药后的清除半衰期约为 4.5 小时。口服给予利伐沙班片后,药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下:年轻人为 5-9 小时,老年人体内为 11-13 小时。 特殊人群 性别 在药代动力学和药效学方面,男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。 老年人 老年患者的血浆浓度比年轻患者高,其平均 AUC 值约为年轻患者的 1.5 倍,主要是由于老年患者(表观)总清除率和肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定,多数情况下无需调整剂量。在老年人中的终末消除半衰期为 11~13 小时。 体重差异 极端体重(<50 kg 或 > 120 kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于 25%)。 种族差异 在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中,未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。 肝功能损害 在轻度肝功能损害(Child Pugh A 类)的肝硬化患者中,利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均 AUC 升高 1.2 倍),与·健康对照组相近。在中度肝功能损害(Child Pugh B 类)的肝硬化患者中,利伐沙班的平均 AUC 与健康志愿者相比显著升高了 2.3 倍。非结合 AUC 升高了 2.6 倍。与中度肾功能损害患者相似,中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。 尚无重度肝功能损害患者的数据。 与健康志愿者相比,在中度肝损害患者中对于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6 倍;与之类似,PT 也延长了 2.1 倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感,导致浓度和 PT 之间 PK/PD 关系的斜率更高。 利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括:肝损害达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。 肾功能损害 通过对肌酐清除率的测定,发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率 50-80 mL/min)、中度(肌酐清除率 30-49 mL/min)和重度(肌酐清除率 15-29 mL/min)肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5 和 1.6 倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比,在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对 Xa 因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍;与之类似,凝血酶原时间分别延长了 1.3、2.2 和 2.4 倍。尚无肌酐清除率<15 mL/min 的患者的数据。 由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高,因此利伐沙班不易被透析。 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 对于轻度(肌酐清除率:50-80 mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率:30-49 mL/min)的患者,无需调整利伐沙班剂量。关于严重肾功能损害(肌酐清除率:15-29 mL/min)患者的有限临床资料表明,利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此,这些患者应避免使用利伐沙班。肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险 在 CrCl<30 mL/min 的患者中应避免使用利伐沙班。 非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞风险 肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。肌酐清除率为 15-29 mL/min 的患者慎用利伐沙班。 患者药代动力学数据 在服用 10 mg,每日 1 次利伐沙班预防 VTE 的患者中,给药后 2~4 小时(90% 的预测区间)和 24 小时(大致代表给药间期的最高浓度和最低浓度)的几何平均浓度分别为 101(7~273)和 14(4~51)μg/L。 在使用 20 mg(每日一次)利伐沙班治疗急性 DVT 的患者中,给药后 2~4 h 以及约 24 h 时(大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度),浓度的几何平均值(90% 预测区间)分别为 215(22~535)和 32(6-239)μg/L。 药代动力学/药效学关系 宽范围剂量(5~30 mg,每日两次)给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点(Xa 因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系。通过 Emax 模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和 Xa 因子活性之间的关系。对于 PT,使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的 PT 试剂不同,斜率有相当大的差异。使用 Neoplastin® PT 时,基线 PT 约为 13 s,斜率约为 3~4 s/(100 μg/L)。II 期和 III 期研究中 PK/PD 分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中,基线因子 Xa 和 PT 会受到手术影响,导致手术后第一天和稳态之间的浓度-PT 斜率有差异。
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