重磅丨苦盼50年，今日迎新生；免疫疗法获批食管癌

今天爆出重磅消息：K药（帕博利珠单抗）在中国被正式获批用于食管癌治疗！

具体适应症：通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。

最近正好有读者关心这个问题。果然，今天好消息就到了！

中国是食管癌最高发国家之一，发病率远超过欧美发达国家。全世界一半的食管癌都在中国！

更麻烦的是，晚期食管癌是最难治的癌症类型之一，一直以来都没有新药上市，基本只有放化疗；目前的5年生存率还不到10%。

根据国家癌症中心的最新报告，仅2015年，中国就有24.6万人被新诊断为食管癌，18.8万人因此而去世。K药获批，对于中国这些患者而言，非常重要。

对于K药，大家应该不陌生。它是全球上市最早，也是应用最广的肿瘤免疫药之一，有超过23个适应证。它对食管癌的效果如何呢？

在代号为KEYNOTE-181的全球III期大型对照临床研究中，一线治疗失败的晚期食管癌患者分为两组，一组用标准化疗药，一组用K药，直接头对头PK。结果K药取得了胜利！

正因为如此，去年7月，美国FDA批准了它用于食管癌治疗。现在，不到一年，它在中国也获批了！

关于食管癌治疗，有一点大家必须知道，那就是亚洲和欧美的食管癌其实不太一样。咱们这边鳞癌亚型多，而欧美腺癌更常见，可以说是两种不同的癌症类型。所以欧美的结果并不能直接搬到中国来用。

正因为如此，K药的这项研究专门纳入了355名亚洲的患者（很多来自中国）。幸运的是，数据显示，对中国高发的鳞癌，K药用于二线治疗，整体优于目前的化疗，能显著延长患者生存期。

如果看整个亚洲患者的数据，疗效最显著的人群是PD-L1阳性（CPS≥10）群体。他们的中位生存期从6个月提高到12.5个月，翻了一倍，如果看1年生存率，也从22.8%提升到了54.2%。对于一线治疗失败的晚期食管癌患者，50%以上的一年生存率从未见过，是个巨大的突破。

整体来看，食管鳞癌患者死亡风险降低了45%，对于PD-L1表达阳性的患者，死亡风险更是大幅下降了66%，这是个很少有单个抗癌药能达到的惊艳数字。

无论看哪个角度，K药在这些中国患者的二线治疗中都完爆化疗。

· 中位总生存：K药12.0个月，化疗 5.3个月，K药是两倍；

· 1年生存率：K药53.1%，化疗16.1%，K药是三倍；

· 肿瘤显著缩小比例：K药24.0%，化疗6.9%，K药是三倍；

· 3~5级显著副作用比例：K药21.0%，化疗42.4%，K药仅一半。

总之，和化疗相比，K药不仅疗效好，而且副作用小，患者的生活质量和生存时间都得到提高。

正因为如此，中国药监局非常快就批准了K药的上市。可以想象，K药很快有望成为中国食管癌的二线标准疗法。

这次批准的适用人群是PD-L1阳性的食管癌患者。

大家肯定会问：那如果检测结果是阴性或者弱阳性，咋办呢？

这个目前是比较难决定的，因为PD-L1表达量不是一个完美的预测标记物。

一方面，PD-L1阴性患者，单独使用K药起效的概率显著低于阳性患者；但另一方面，这个概率又不是零，确实有检测阴性的患者响应。

所以，如果其它疗法都不行，家属和医生确实都面临一个困难的抉择：赌不赌一把？

这个问题不止食管癌有，肺癌、胃癌、头颈癌等都面临这个问题。

最终，这是每个家庭自己的选择，和风险承担能力、经济条件等都有直接关系。

一个好消息，是据我所知，随着食管癌获批，K药的赠药项目应该会扩大覆盖到适应症对应人群。目前具体方案还没有公布，参考目前黑色素瘤的赠药方案，赠药后的年均费用应该在12-24万之间。

就科研而言，我们还需要找到更好的生物标记物，来预测患者的疗效，争取让大家都把钱花到刀刃上！

到底为什么中国食管癌这么多？

原因很多，但主要是和我们的生活方式有关。大家不难想象，食管作为每个人吃喝的必经管道，患癌肯定和饮食习惯脱不了关系。

中国食管癌发病规律很奇怪：男人多，女人少；农村多，城里少。患者中约70%是男性，约75%是农村人口。

他们有什么不好的习惯呢？

最需要注意的三个：烟，酒，烫茶/烫食！

这三个都是食管癌的风险因素，如果三种因素同时长期发生，就容易得食管癌。北京大学的研究组对超过45万中国人，平均9.2年的跟踪发现，抽烟+喝酒+喝烫茶，会让一个人得食管癌的风险暴涨到500%！

很不幸，抽烟、喝酒、喝烫茶三个风险因素经常在一个人身上出现。

大家看看身边的人，就会发现喜欢抽烟和喝酒的人，通常也喜欢喝茶。中国很多男性一边抽烟，一边希望喝茶养生。但如果喝的是烫茶，那就简直是雪上加霜。

西南地区是我国食管癌整体发病率较高的地区。云南产烟，四川和贵州产酒，重庆产火锅，大家都爱喝茶 ……

茶本身挺好的，但如果太烫，就会弊大于利，得不偿失。世界卫生组织最近把所有65度以上饮品都定为“很可能致癌物”，主要因为各国多项研究都发现，长期喝烫的东西和食管癌有关系。

烫茶/烫食之所以会增加患癌风险，主要是因为烫的东西会破坏消化道黏膜和表皮细胞。这会带来两个显著的致癌风险：

1：增加基因突变。为了修复受损组织，需要细胞扩增和DNA复制。而每次复制，DNA都会有出错的可能，如果再加上吸烟或喝酒，会极大增加DNA出错概率。

2：引起慢性炎症。细胞破坏会导致局部免疫反应，长期慢性炎症会增加患癌风险。

为了避免食管癌，最好戒烟，控酒，茶凉一会儿再喝。

除此之外，家族史、消化道疾病、环境中的致癌物、新鲜蔬菜水果摄入不足，缺乏微量元素等也都和食管癌发生有关系。

最后咱们再说回免疫疗法

现在食管癌有K药了，但还能进一步么？

肯定是可以的。我个人最期待的是免疫联合方案用于食管癌的一线治疗。

首先，从二线治疗到一线治疗是免疫治疗的一个重点探索方向。

由于免疫疗法的机理是激活患者体内的免疫系统来对抗癌症，因此理论上，越早使用，患者身体状态越好的时候，效果可能越好。在各种癌症研究中，大家都在尝试把免疫疗法使用越来越靠前，从三线到二线，从二线到一线，或者到手术前的新辅助。

最近对肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等的大数据研究，确实发现一线使用免疫药物后，整体效果比二线、三线的效果更好，生存获益更大。

除了治疗免疫，免疫联合治疗也是最近非常热门的领域。目前全世界有近3000个免疫治疗的临床试验正在进行，其中2000多个都是联合治疗。

免疫单药最大的问题，是整体有效率低，而联合治疗有可能让更多患者，包括PD-L1阴性患者受益。

目前最成功的案例，应该是在非小细胞肺癌中的免疫联合化疗方案

由于组合疗法整体效果比单独的化疗或免疫治疗都要更好，PD-L1弱阳性，甚至阴性患者也能从中获益，因此，这个组合已经成为了很多肺癌患者的一线治疗标准方案。

除了化疗，免疫药物还能和靶向药物，其它免疫药物，甚至放疗联合，不同公司策略不同。从最近的临床试验结果来看，联合方案效果差异很大，和具体药物，以及癌症类型都有很大关系。

针对食管癌，K药联合化疗的大型III期临床研究（代号为KEYNOTE-590）正在世界各地展开，中国的患者入组去年已经结束。这个结果非常值得期待，如果成功，必将惠及更多的患者。

除了K药自己，还有其它免疫药物，包括国产药也开展了针对中国食管癌患者的临床研究。群雄逐鹿，希望能看到更多惊艳的数据。

今天K药获批，代表着中国的食管癌治疗正式进入免疫新时代。相信随着更多免疫组合治疗数据的公布，我们还能进一步优化治疗方案，让更多食管癌患者，尤其PD-L1阴性的患者也能从免疫疗法中获益。

期待更多好消息！

致敬生命！

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参考文献：

1. The phase 3 KEYNOTE-181 study: pembrolizumab versus chemotherapy as second-line therapy for advanced esophageal cancer. Ann Oncol. 2019 Jul;30 Suppl 4:iv130.

2. 《帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期/转移性食管腺癌或鳞状细胞癌: KEYNOTE-181亚洲亚组分析》. CSCO 2019

3. Pembrolizumab versus chemotherapy in patients with advanced/metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus as second line therapy: analysis of the Chinese subgroup in Keynote-181. ESMO 2019

4. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol. 2019 Apr;15(10):1057-1066.

5. Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2020 Mar;19(3):163-164.

本文转自公众号菠萝因子