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新药解读 | “孤儿药”发力!Sarclisa药物联用再获FDA批准

妙手医生2021-04-072998次阅读

新药解读 | “孤儿药”发力!Sarclisa药物联用再获FDA批准

2021年3月31日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了isatuximab-irfc(Sarclisa)与卡非佐米(Kyprolis)和地塞米松(Dexamethasone)联用,治疗既往接受过1-3种治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。

多发性骨髓瘤是起源于浆细胞的常见血液系统恶性肿瘤,多发于老年,主要表现为血钙增高、肾功能损害、贫血和骨病等,目前无法治愈。多发性骨髓瘤的发病率因人口老龄化和环境等因素的变化呈逐年上升趋势。近年来,随着新型药物的应用,多发性骨髓瘤患者的缓解持续时间和生存期有所延长,但几乎所有病例最终均会进展为复发/难治性多发性骨髓瘤,因此开发治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的药物具有持续需求。isatuximab(Isa,商品名:Sarclisa)是一种由赛诺菲公司研发的作用于人白细胞分化抗原38(CD38)的单克隆抗体,2020年3月2日经美国食品药品监督管理局(FDA)审批上市,成为继达拉木单抗之后第2款靶向作用于CD38的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的新药。 

Sarclisa联合用药Ⅲ期临床试验数据良好

此次批准基于IKEMA(NCT03275285)研究的数据。IKEMA(NCT03275285)是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验,在16个国家69个临床中心入组了302例复发/难治性多发性骨髓瘤患者,这些患者曾接受过1-3种抗骨髓瘤疗法。试验期间,Sarclisa通过静脉输注,剂量为10mg/kg,每周一次持续四周,之后隔周输注一次,卡非佐米剂量为20/56mg/m2每周两次,治疗期间使用标准剂量的地塞米松。IKEMA试验的主要终点是无进展生存期(PFS);次要终点包括客观缓解率(ORR)、非常好的部分缓解率(≥VGPR)、微小残留病(MRD)、完全缓解率(CR)、总生存期(OS)和安全性。

该试验将302例患者(3:2)随机分配接受Sarclisa联合卡非佐米和地塞米松(Isa-Kd)或卡非佐米和地塞米松(Kd)。

数据表明,与使用卡非佐米+地塞米松(Kd)组相比,Sarclisa联合卡非佐米和地塞米松(Isa-Kd)组疾病进展或死亡风险降低了47%(HR=0.548,95%CI:0.366-0.822,p=0.0032),PFS显著延长(中位PFS:未达到 vs 20.27个月)。与Kd相比,Isa-Kd方案在多个亚组中均显示出一致的治疗效果。

 次要终点方面:Isa-Kd组与Kd组在ORR方面没有显著差异,分别为86.6% 与82.9%(p=0.03859);Isa-Kd组完全缓解率(CR)为39.7%,Kd组为27.6%;Isa-Kd组VGPR为33.0%,Kd组为28.5%。在中期分析时,总生存期(OS)数据尚不成熟。

 赛诺菲肿瘤学和儿科创新全球开发负责人Peter C. Adamson博士曾公开表示:复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗仍然具有挑战性,经历多次复发的患者预后不良,这一批准标志着Sarclisa已经被纳入两种标准治疗方案,在多发性骨髓瘤患者首次复发后就可以对他们进行治疗。

Sarclisa注射剂可引起的不良反应 

Sarclisa是目前全球获批的靶向作用于CD38的IgG1 单克隆抗体,为复发/难治性多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗选择。Sarclisa具有更高的抗肿瘤活性,能够直接诱导肿瘤细胞凋亡。研究数据表明,Sarclisa联合治疗能为多发性骨髓瘤患者在 PFS 和ORR方面带来较为不错的临床获益,但其毒副作用及不良反应不容忽视。

 Sarclisa常见的毒副作用有中性粒细胞减少、静脉输液反应、肺炎、上呼吸道感染、腹泻、贫血、淋巴细胞减少、血小板减少。同时孕妇禁止使用,育龄女性用药期间及停药后至少5个月内应避孕。Sarclisa可引发其他严重的不良反应,包括静脉输液相关反应,出现3级或3级以上的静脉输液相关反应则永久停止Sarclisa用药并采取适当的治疗措施。 新药解读 | “孤儿药”发力!Sarclisa药物联用再获FDA批准

Sarclisa可引起中性粒细胞减少症,在用药治疗期间需定期检查血细胞计数。使用 Sarclisa 治疗还会增加引发其他恶性肿瘤的风险。多发性骨髓瘤属于罕见病,因此Sarclisa 被 FDA 授予孤儿药地位。

 多发性骨髓瘤研究进展

 多发性骨髓瘤是发生于浆细胞的恶性肿瘤。骨髓中克隆性浆细胞异常增生,分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),导致相关器官或组织损伤。随着新药的研发、细胞免疫治疗的开展以及造血干细胞移植技术的提升,多发性骨髓瘤缓解深度和生存期明显延长。近年来,蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、细胞免疫治疗以及造血干细胞移植在治疗多发性骨髓瘤领域有所进展。

 蛋白酶体抑制剂

 硼替佐米 

 硼替佐米是可逆性蛋白酶体抑制剂,特异性抑制蛋白酶体的活性,抑制骨髓瘤细胞增殖相关基因的表达,减少白细胞介素6(IL-6)等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和黏附因子的表达,从而导致肿瘤细胞凋亡。

 伊沙佐米

 基于TOURMALINE-MM1全球多中心临床试验数据,2015年11月,FDA批准了伊沙佐米联合利那度胺和地塞米松治疗既往接受至少一种治疗方法的多发性骨髓瘤患者的治疗。且与硼替佐米相比,伊沙佐米具有更好的神经安全性和口服给药的便利性。

 免疫调节剂

 来那度胺 

 来那度胺是第二代免疫调节剂,免疫调节也可抑制血管生成,抑制细胞因子及肿瘤细胞抗药性的产生,使骨髓瘤细胞凋亡。Nur SOYER等进行了一项单中心回顾性研究,评估RD方案治疗R/R MM患者的有效性和耐受性。此项研究纳入120例R/R MM患者,其中,72例在入组前曾接受RD作为二线治疗方案,51例曾接受过ASCT。入组接受RD治疗后,总有效率为72.5% ,其中19%患者达到CR。中位随访时间和缓解持续时间分别为14个月和19个月。中位PFS和OS分别为21和32个月。验证了RD方案在R/R MM患者的治疗上是安全的,且耐受良好。

 泊马度胺 

 泊马度胺是第三代免疫调节剂,与其他免疫调节剂一样,通过CRBN基因发挥作用,与CRBN结合形成CRBNCUL4A-DDB1-ROC1复合物,根据其具有E3泛素化连接酶活性,使得肿瘤细胞转录因子IKZF1和IKZF3进行泛素标记,之后泛素化的IKZF通过蛋白酶体降解,使骨髓瘤细胞增长终止。

 免疫治疗策略

 嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)

 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法近年来广泛应用于血液肿瘤的治疗,在多发性骨髓瘤的治疗方面也取得了较为可观的进展。CAR通常由细胞外靶结合结构域、铰链区、将CAR锚定至细胞膜的跨膜结构域和传递激活信号的一个或多个细胞内结构域组成。经基因修饰后,表达CARs的T细胞(CAR-T)可以特异性识别抗原。

 抗免疫检查点的单克隆抗体 

 免疫检查点是免疫细胞和肿瘤细胞之间建立的负性调节信号,阻碍免疫细胞并防止它们消除恶性细胞,针对这一机制,利用高亲和力的单克隆抗体阻断免疫检查点分子间的相互作用,保护免疫细胞,并发挥其抗肿瘤活性。

 双特异性抗体和双特异性T细胞衔接分子

 为增强结合多发性骨髓瘤细胞上不同抗原的特异性,强化对靶细胞的杀伤作用,减少脱靶毒性,现有关于双特异性抗体 ( BsAbs) 的研究,BsAbs含有2种抗体的特异性,能结合一个抗原的2个表位,或者结合2种抗原的表位。

 近年来,我国多发性骨髓瘤的发病率逐年增高,新药研发为治疗多发性骨髓瘤开拓了广阔的前景,但疾病复发、耐药以及治疗相关毒性仍是影响患者预后及生存的重要因素,为此,寻求更加安全有效的治疗策略尤为重要。 

参考文献:

【1】FDA approves Sarclisa (isatuximab) in combination with carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. News release. Sanofi. March 31, 2021.Accessed March 31,2021.https://bit.ly/39za7X4.

【2】常香香、韦中玲、郑幸媛、李慧敏、黄来全.多发性骨髓瘤的治疗进展[J].中国临床药理学与治疗学杂志,2020,25(1):107-116.
【3】汪龙,陆松伟,周宁宁,杨春兰.治疗多发性骨髓瘤新药:抗 CD38 单克隆抗体 isatuximab[J].中国新药与临床杂志,2021,40(1):18-21.
【4】夏训明编译.美国FDA批准Sarclisa(isatuximab-irfc)用于治疗多发性骨髓瘤[J].广东药科大学学报,2020,36:284
【5】https://doi.org/10.2217/fon-2019-0431.
【6】10.1016/S0140-6736(19)32556-5
【7】10.1186 / s13045-020-00980-5

来源妙手医生原创,作者周春雪,转载请联系

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